Moartea celulară în menținerea și abrogarea toleranței Cele 5W ale celulelor pe moarte

Thomas S. Griffith

1 Departamentele de Urologie și Medicină și Patologie de Laborator, Universitatea din Minnesota, Minneapolis, MN 55455

Thomas A. Ferguson

2 Departamentul de Oftalmologie și Științe Vizuale, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110

rezumat

Sistemul imunitar al mamiferelor se confruntă continuu cu moartea sub forma propriilor sale celule moarte și pe moarte care apar în timpul schimbării normale a țesuturilor, infecții, leziuni celulare și cancer. Atunci trebuie luate decizii complexe care să permită un răspuns protector la agenții patogeni, distrugând în același timp tumorile, dar fără a ataca sistemele vitale ale gazdei care ar putea duce la autoimunitate. Folosind o tehnică de investigație denumită „5W” (cine, ce, când, unde și de ce) vom examina modul în care sistemul imunitar răspunde la antigenii generați prin moartea celulară. Această analiză ne va oferi o mai bună înțelegere a diferențelor moleculare fundamentale pentru moartea celulelor tolerogene sau imunogene, a celulelor care simt și reacționează la celulele moarte și a consecințelor acestor elemente fundamentale asupra menținerii sau abrogării toleranței.

Introducere

„Cine moare”: Caracteristicile celulei pe moarte

„Ce eliberează”: factori tolerogeni și imunogeni produși de celulele pe moarte

S-au propus mai multe mecanisme pentru a explica potențialul tolerogen și imunogen intrinsec al celulelor moarte, inclusiv elaborarea de citokine, DAMP și alte proteine celulare. Limfocitele apoptotice produc citokinele imunosupresoare IL-10 (Gao și colab., 1998) și TGF-β (Chen și colab., 2001) pe măsură ce mor. În schimb, DAMP, cum ar fi HMGB1 (Kazama și colab., 2008; Scaffidi și colab., 2002), proteine de șoc termic (de exemplu, HSP70) (Millar și colab., 2003), acid uric (Shi și colab., 2003), ADN-ul mamiferelor, ARN-ul, IFN-α, (Matzinger, 2002) și CD154 (Gurung și colab., 2009), eliberate de celulele moarte sunt imunogene. Recunoașterea DAMP-urilor (de exemplu, HMGB1) de către receptorii de recunoaștere a modelelor (PRR), cum ar fi receptorul pentru produsele finale de glicație avansată (RAGE) sau receptorii de tip toll (TLR), se crede că maturizează DC-urile și stimulează imunitatea (Bianchi, 2007). În plus, celulele necrotice pot activa inflamația (imunitatea), după cum se arată prin scindarea caspazei 1 și eliberarea IL-1β și IL-18 mature (Lamkanfi și Dixit, 2010; Li și colab., 2009). Astfel, diferitele mecanisme ale morții, împreună cu producerea și/sau eliberarea diferitelor molecule pro și antiinflamatorii, ca urmare a procesului de moarte, contribuie la decizia dacă toleranța imunologică sau imunitatea este inițiată împotriva antigenilor asociați cu morții. celule.

„Când moare”: Influența momentului morții celulare asupra toleranței și imunității

După cum sa menționat mai devreme, starea de activare a celulei atunci când aceasta moare (în special celulele T) poate influența dramatic imunogenitatea sau tolerogenitatea acesteia. Celulele T activate anti-CD3 exprimă CD154, care poate schimba o celulă T apoptotică naivă tolerogenă normală într-un stimulator imunitar puternic (Gurung și colab., 2009). În aceste studii, expresia CD154 a indus producția DC de IL-12 și a dus la imunitate. Această observație contrastează cu natura tolerogenă a celulelor T care suferă AICD (Gurung și colab., 2010; Herndon și colab., 2005). Poate devreme în timpul activării imune, echilibrul dintre CD154 + și celulele CD154 - T dictează soarta răspunsului. De exemplu, în timpul unei infecții acute, numărul mare de celule T care exprimă CD154 poate ajuta la menținerea unui prag ridicat de inflamație și a răspunsurilor imune necesare pentru eliminarea agentului patogen. Cu toate acestea, în timpul AICD, care apare spre încheierea unui răspuns imun, celulele T nu mai pot exprima CD154 și rezultă toleranță. Acest lucru permite îndepărtarea celulelor reactive și suprimarea potențialelor răspunsuri imune anti-auto. Figura 1 este o reprezentare a efectelor diferențiale ale naivului vs. celulele T apoptotice activate asupra răspunsului imun. Trebuie remarcat faptul că această toleranță este relativ scurtă (

60 d) și sistemul poate răspunde apoi provocării viitoare a antigenului (Gurung și colab., 2010). Rămâne de stabilit dacă memoria imunologică apare în această situație.

Stânga: Inducerea toleranței de către celulele T apoptotice naive. Celulele T apoptotice naive sunt preluate de DC, care rămân într-o stare imatură. Antigenele derivate din aceste celule T apoptotice sunt prezentate încrucișat pe MHC clasa I la celule T CD8 + în absența moleculelor costimulatoare și a celulelor T CD4 +. Aceste celule T „neputincioase” CD8 + reglează în sus expresia TRAIL și apoi trec la suprimarea răspunsurilor imune ulterioare mediate de celulele T CD4 +. Dreapta: Inducerea imunității de către celulele T apoptotice activate. Celulele T apoptotice activate care exprimă CD154 activează DC-urile pentru reglarea în sus a moleculelor costimulatoare (CD80, CD86) și produc citokine proinflamatorii precum IL-12. Antigenele derivate din celulele T apoptotice activate sunt prezentate încrucișat pe MHC clasa I și direct prezentate pe MHC clasa II pe DC maturate, rezultând amorsarea atât a celulelor T CD8 +, cât și a CD4 +. În consecință, citokinele proinflamatorii și celulele CD4 + T permit celulelor T CD8 + să se diferențieze complet în CTL efector în loc de celule Treg CD8 + „neputincioase”, care exprimă TRAIL.

O altă considerație este stadiul morții celulare „Când” cadavrele întâlnesc sistemul imunitar. Îndepărtarea rapidă a celulelor apoptotice timpurii previne stimularea imunitară și eșecul eliminării celulelor moarte poate duce la autoimunitate (Asano și colab., 2004; Hanayama și colab., 2004; Ip și Lau, 2004). Celulele apoptotice trebuie recunoscute și eliminate imediat pentru a evita scurgerile potențiale ale conținutului citoplasmatic inflamator. Când celulele moarte întâmpină DC foarte devreme în procesul de moarte celulară (12 ore; de asemenea necroză secundară), deoarece pot scurge HMGB1 (Scaffidi și colab., 2002). Pentru o tolerogenitate optimă, DC-urile trebuie să întâlnească cadavre apoptotice la aproximativ 4-8 ore după inducerea morții, probabil acest lucru se datorează necesității activării caspazei, expresiei semnalelor „Găsește-mă și mănâncă” și modificării DAMP prin ROS.

„Unde moare”: Influența localizării anatomice a morții asupra imunității și toleranței

În timp ce multe studii care investighează absorbția celulelor apoptotice și influența lor asupra funcției imune s-au concentrat asupra Mϕ (Miyake și colab., 2007), DC-urile pot fagocita celulele apoptotice (Albert și colab., 2001), iar celulele apoptotice cu siguranță pot suprima producția de DC a citokine proinflamatorii precum IL-12 (Kim și colab., 2004). De aceea, este esențial să se ia în considerare regiunea corpului „Unde” celulele moarte sunt înghițite, deoarece Mϕ și DC sunt concentrate preferențial în diferite locații anatomice. De exemplu, absența zonei marginale splenice Mϕ întârzie eliminarea celulelor apoptotice și promovează imunitatea prin prezentarea antigenului DC (Miyake și colab., 2007), poate prin copleșirea DC imunostimulatoare cu resturi celulare. De asemenea, este bine stabilit că celulele cuplate cu antigen injectate intravenos induc o stare de toleranță imună (Battisto și colab., 1980; Conlon și colab., 1980) printr-un proces care implică apoptoza celulelor injectate (Ferguson și colab., 2002 ).). Cu toate acestea, injectarea subcutanată a acelorași celule induce imunitate (Greene și Benacerraf, 1980), iar majoritatea studiilor de apoptoză imunogenă implică injectarea pe această cale. Injecția subcutanată a celulelor duce la înghițirea lor de DC derivate din piele care în cele din urmă traficează către LN pentru a induce un răspuns imun. Acest lucru poate imita efectul tumorilor care sunt implantate în locurile subcutanate și care suferă apoptoză după chimioterapie (Apetoh și colab., 2007; Chaput și colab., 2007).