Rolurile patologice ale stresului oxidativ mitocondrial și ale dinamicii mitocondriale în cardiac
Hao Zhou
1 Departamentul de Cardiologie, Spitalul General PLA din China, Școala Medicală din PLA din China, Beijing 100853, China
Sam Toan
2 Departamentul de Inginerie Chimică, Universitatea din Minnesota-Duluth, Duluth, Minnesota, MN 55812, SUA
Abstract
1. Introducere
Infarctul miocardic acut (IMA) este cauzat de blocarea uneia sau mai multor artere coronare care alimentează inima [1,2]. Încetarea bruscă a fluxului sanguin proaspăt va avea ca rezultat extins hipoxia sau anoxia tisulară și, în cele din urmă, moartea celulară prin apoptoză sau necroză [3,4]. S-a acceptat pe scară largă că reintroducerea fluxului de sânge prin strategii de reperfuzie este necesară și fructuoasă pentru salvarea miocardului deteriorat. Paradoxal, reperfuzia provoacă, de asemenea, moartea cardiomiocitelor sau a celulelor endoteliale prin inducerea stresului oxidativ, a supraîncărcării de calciu și a răspunsului la inflamația țesuturilor [5,6]. De remarcat, realitatea clinică a leziunii cu ischemie-reperfuzie (I/R) devine evidentă odată cu apariția reperfuziei trombolitice și intervenționale [7,8].
Mitocondriile au fost văzute istoric ca fiind bateria celulei prin consumul de oxigen și producerea de ATP cu ajutorul ciclului acidului citric [29,30]. O serie de răspunsuri la stres celular se află sub controlul mitocondriilor, pe lângă rolul lor necesar în bioenergetică [29,31]. Spre deosebire de cardiomiocite sau mușchiul scheletic, producția de energie dependentă de mitocondrie este relativ scăzută în endoteliul vascular, care utilizează în primul rând glicoliza pentru a produce ATP [32,33]. Se acceptă acum că mitocondriile din celulele endoteliale joacă în principal un rol important în semnalizarea răspunsurilor celulare la indicii de mediu [34,35]. Mai important, conținutul mitocondrial din celulele endoteliale este relativ scăzut (2-6% din volumul citoplasmei) comparativ cu alte tipuri de celule, cum ar fi cardiomiocitele (
32%) [36]. Conținutul redus de mitocondrie din celulele endoteliale validează în continuare o funcție necanonică jucată de mitocondrii în reglarea răspunsurilor de semnalizare, mai degrabă decât în metabolismul glucozei [37]. Ca răspuns la stres, speciile reactive de oxigen (ROS) sunt produse de mitocondrii și utilizate ca un al doilea mesager pentru a transduce semnalul extracelular [38,39]. Fuziunea mitocondrială [40] și fisiunea [41,42], împreună cu mitofagia (îndepărtarea mitocondriilor defecte), sunt implicate și în reglarea homeostaziei celulare prin afectarea controlului calității mitocondriale [43,44]. Aici, rezumăm și discutăm principalele aspecte de reglementare ale stresului oxidativ mitocondrial și ale dinamicii mitocondriale în leziunile I/R microvasculare cardiace (Figura 1).
O prezentare generală a funcției mitocondriale în homeostazia endoteliului. Mitocondriile sunt cunoscute ca puterea celulei. În condiții normale, producția de energie dependentă de mitocondrie este relativ scăzută în endoteliul vascular, care utilizează în primul rând glicoliza pentru a produce ATP. Acum este acceptat faptul că mitocondriile din celulele endoteliale joacă în principal un rol proeminent în semnalizarea răspunsurilor celulare la indicii de mediu. Metabolismul intermediar în mitocondrii produce metaboliți pentru biosinteză, modificare a proteinelor și termogeneză. În plus, mobilizarea endotelială se află sub controlul mitocondriilor. Fosforilarea oxidativă este cuplată cu generarea de specii reactive de oxigen (ROS), care pot servi fie ca semnale moleculare, fie pot provoca leziuni celulare și moarte celulară. Metabolismul mitocondrial este stimulat de calciu, dar în condiții patologice, supraîncărcarea cu calciu poate declanșa deschiderea porului de tranziție a permeabilității mitocondriale (mPTP). Eliberarea conținutului mitocondrial, cum ar fi citocromul c, induce apoptoza sau pierderea potențialului membranei (o consecință a deschiderii prelungite a mPTP), cauzează lipsa ATP și necroza.
2. Stresul oxidativ mitocondrial
NADPH oxidaza (NOX) este o altă sursă de producție mtROS în celulele endoteliale. NOX sunt complexe enzimatice legate de membrană și subunitățile NOX gp91 phox, p22 phox, p67 phox și p47 phox au fost identificate pentru prima dată în HUVEC cultivate de Jones și colegii săi [63]. Aceste izoforme NOX exprimate în vasculatură diferă prin localizarea lor subcelulară, însă toate funcționează prin transfer de electroni de la NOX citosolic la oxigenul mitocondrial, producând astfel superoxid sau peroxid de hidrogen [64,65]. Deși numeroase dovezi în diferite linii de celule endoteliale au indicat ETC mitocondrial ca sursă principală a ROS legate de I/R, există posibilitatea de a vorbi încrucișat între izoformele NOX și mitocondriile [66]. De remarcat, NOX4 este localizat de-a lungul membranei mitocondriale interioare, iar interacțiunea potențială dintre aceste două surse de ROS poate fi determinanți semnificativi ai mtROS total în endoteliu [67,68].