Rolurile funcționale ale rezistenței și considerațiile terapeutice pentru bolile cardiovasculare
Abstract
ARTICOLE LEGATE
Acest articol face parte dintr-o secțiune tematică despre reacția la grăsimi și vasculară Pentru a vizualiza celelalte articole din această secțiune vizitați http://dx.doi.org/10.1111/bph.2012.165.issue-3
Introducere
Corelarea rezistinei cu sensibilitatea la insulină, diabet și sindrom metabolic
Când rezistența a fost descrisă pentru prima dată în 2001 (Steppan și colab., 2001b), au fost raportate mai multe descoperiri majore: nivelurile de rezistență plasmatică au fost crescute în formele genetice și induse de dietă ale modelului șoarecilor obezi; administrarea unui anticorp anti-rezistin a crescut sensibilitatea la insulină la animalele obeze și rezistente la insulină; tratamentul șoarecilor sănătoși cu rezistență recombinantă care afectează toleranța la glucoză și acțiunea insulinei; și, administrarea de rezistină a afectat absorbția glucozei indusă de insulină în adipocite. Din aceste observații, s-a ajuns la concluzia că rezistența joacă un rol important în rezistența la insulină și obezitate la modelul de șoarece diabetic.
Cu toate acestea, aplicabilitatea acestor descoperiri la studii la om a fost dificil de determinat. La șoareci, rezistina este secretată în principal din țesutul adipos alb. În schimb, rezistina la om este secretată în principal din monocitele sanguine circulante, niveluri scăzute provenind din țesutul adipos alb (Savage și colab., 2001). De asemenea, rezistina umană este omologă doar cu 59% la rezistența șoarecelui la nivelul aa (Ghosh și colab., 2003), ceea ce evidențiază din nou limitele utilizării unui model de șoarece pentru a studia metabolismul uman. În cele din urmă, persistă controversa cu privire la rolul patogen al rezistinei în dezvoltarea rezistenței la insulină și a obezității la om.
Mai multe studii susțin o corelație pozitivă între obezitate, rezistența la insulină și rezistența serică crescută la om. În primul rând, s-a descris că rezistina este exprimată în hepatocite umane și induce rezistența la insulină (Sheng și colab., 2008). De asemenea, s-a constatat că nivelurile de mARN de rezistină sunt ușor de detectat la PBMC umane și mai mari la pacienții cu DM2 comparativ cu femeile sănătoase, sugerând un rol pentru rezistență în patogeneza DM2 umană (Tsiotra și colab., 2008). În mod similar, într-o investigație a relației dintre nivelurile de rezistență serică, obezitate și rezistență la insulină la 125 de pacienți iordanieni cu DM2, s-a determinat că nivelurile serice de rezistență au fost mai mari la pacienții obezi cu DM2 (indicele de masă corporală ≥ 30 kg · m −2) comparativ cu martorii obezi non-diabetici; această corelație nu a fost semnificativă statistic între diabetici și martorii cu greutate normală sau supraponderală (Gharibeh și colab., 2010). Aceste dovezi sugerează că rezistina joacă un rol în patogeneza obezității și rezistenței la insulină la om, ambele contribuind la dezvoltarea DM2.
Concentrațiile de rezistență s-au dovedit a fi mai mari în medie la pacienții cu diabet gestațional (GDM) (21,9 ng · mL -1) decât la femeile gravide cu toleranță normală la glucoză (19,03 ng · mL -1) și la femeile care nu sunt însărcinate (14,8 ng · mL −1, P 14 zile pentru vindecare - nivelurile de rezistină plasmatică și IL-6 au fost crescute în comparație cu pacienții cu DM2 și fără ulcerații ale piciorului, legând din nou rezistina, DM2 și inflamația (Tuttolomondo și colab., 2010).
Există discrepanțe în datele referitoare la relația dintre rezistină și obezitate și/sau diabet. În unele modele de rozătoare, s-a demonstrat că expresia mRNA a rezistenței în țesutul adipos al animalelor obeze nu se corelează cu nivelurile serice de rezistină, care la rândul lor nu se corelează cu insulina sau glucoza serică (Lee și colab., 2005); în alte studii, rezistența sa dovedit a fi de fapt reglementată în jos în țesutul adipos al animalelor obeze (Le Lay și colab., 2001; Milan și colab., 2002). În studiile efectuate la om, nivelurile circulante ale rezistenței și ale expresiei genei rezistinei au fost raportate ca fiind crescute și neschimbate în rezistența la obezitate și/sau insulină (Lee și colab., 2003; Filippidis și colab., 2005; Hasegawa și colab., 2005; Iqbal și colab., 2005). Între timp, un alt studiu (Laudes și colab., 2010) a constatat că expresia rezistinei a crescut semnificativ la subiecții obezi comparativ cu martorii, dar fără corelație cu DM2. În mod clar, implicarea rezistinei (sau lipsa acesteia) în patogeneza rezistenței la insulină legate de obezitate și DM2 justifică o investigație suplimentară; este probabil ca rezistina să fie un biomarker pentru și/sau să contribuie la rezistența la insulină în populații specifice.
Asocierea rezistinei cu bolile cardiovasculare
Rezistină și macrofage
Un pas cheie în formarea bolii aterosclerotice inflamatorii cronice este migrarea monocitelor circulante în spațiul subendotelial, unde se diferențiază în macrofage. Macrofagele preiau apoi lipoproteinele aterogene Apo-B aterogene bogate în colesterol (VLDL, IDL și LDL), formând celule de spumă (Glass și Witztum, 2001). La om, rezistina este exprimată în principal în monocite/macrofage (Savage și colab., 2001). Receptorii de eliminare a macrofagelor (SR), cum ar fi clasa A SR (SR-AI, SR-AII, SR-AIII) și clasa B SR (SR-BI, SR-BII, CD36), sunt responsabili pentru internalizarea LDL oxidat oxLDL ) (Kunjathoor și colab., 2002). Celulele de spumă derivate din macrofage joacă un rol critic în inițierea și progresia aterosclerozei (Glass și Witztum, 2001; Li și Glass, 2002). Aceste celule se infiltrează în artere și inițiază sau promovează aterogeneza secretând diverse citokine pro-inflamatorii (Ross, 1999).
Rezistină și citokine
Citokinele sunt molecule mici de semnalizare celulară care mediază inflamația. Citokinele își leagă receptorii de suprafață celulară potrivite și declanșează căi de semnalizare intracelulară, care la rândul lor modifică funcțiile celulare. Acest lucru poate duce la reglarea ascendentă și/sau reglarea descendentă a mai multor gene și factorii de transcripție a acestora, rezultând în producerea altor citokine, o creștere a numărului de receptori de suprafață celulară pentru alte molecule sau suprimarea propriului efect de către inhibarea feedback-ului. S-a demonstrat că rezistina promovează activarea celulelor endoteliale prin eliberarea ET-1 și reglarea în sus a moleculei de adeziune a celulelor vasculare și a moleculei de adeziune intercelulară-1; între timp, rezistina duce la reglarea descendentă a expresiei factorului de necroză tumorală (TNF) asociată cu factorul 3 (TRAF-3), un inhibitor al semnalizării ligandului membrului 5 (CD40) al superfamiliei receptorului TNF (Verma și colab., 2003 ). În plus, sa demonstrat că rezistina induce pentraxina 3, un mediator inflamator implicat în ateroscleroză, în celulele endoteliale umane (Kawanami și colab., 2004).
Rezistina în sine este o adipokină și s-a constatat că induce expresia citokinelor și chemokinelor în condrocitele articulare umane (Zhang și colab., 2010). S-a demonstrat că rezistina induce expresia ARNm a 20 de citokine și chemokine testate în condrocite umane normale, precum și în condrocite din zona conservată a cartilajului osteoartritic; acestea au inclus TNF-a, IL-1α, IL-1β, CCL2, CCL3, CCL3L1, CCL4, CCL5, CCL8, CXCL1, CXCL2 și CXCL3. Pentru a explora mecanismele potențiale prin care rezistina induce reglarea în sus a chemokinelor și citokinelor inflamatorii din condrocite, s-a efectuat analiza computațională asupra genelor exprimate diferențial; s-a constatat că genele care au fost cele mai puternic reglate în sus au un factor de legare a factorului nuclear kappa-lanțul ușor de amplificare a celulelor B activate (NFκB), care a fost confirmat folosind un constructor reporter NF NB luciferază în condrocite umane. Între timp, sa constatat că factorul de transcripție C/EBPβ are un scor mare de legare și cotransfecția vectorului de expresie C/EBPβ a îmbunătățit activitatea promotorului CCL3 și CCL4. Luate împreună, aceste date sugerează că NFκB și C/EBPβ ar putea juca roluri cheie în nivelul ridicat al expresiei citokinelor și chemokinelor în condrocitele umane după tratamentul cu rezistină.