Rolul evoluției dietei în riscul și progresia cancerului de prostată
Adeel Kaiser
1 Catedra de Oncologie a Radiațiilor, Univ. de la Maryland School of Medicine, Baltimore, MD SUA
Christopher Haskins
1 Catedra de Oncologie a Radiațiilor, Univ. de la Maryland School of Medicine, Baltimore, MD SUA
Mohummad M. Siddiqui
2 Divizia de Urologie, Departamentul de Chirurgie, Univ. de la Maryland School of Medicine, Baltimore, MD SUA
4 Baltimore Veterans Affairs Medical Center, Baltimore, MD SUA
Arif Hussain
3 Departamentul de Medicină și Universitatea din Maryland Greenebaum Comprehensive Cancer Center, Univ. de la Maryland School of Medicine, Baltimore, MD SUA
4 Baltimore Veterans Affairs Medical Center, Baltimore, MD SUA
Christopher D’Adamo
5 Departamentul de Medicină Familială și Comunitară, Univ. de la Maryland School of Medicine, Baltimore, MD SUA
Abstract
Scopul revizuirii:
Această prezentare generală examinează raționamentul intervențiilor dietetice pentru cancerul de prostată prin rezumarea bazei actuale de dovezi și a mecanismelor biologice pentru implicarea dietei în incidența și progresia bolii.
Descoperiri recente:
Date recente au consolidat în continuare asocierea dintre rezistența la insulină și cancerul de prostată cu evaluarea modelului homeostatic al rezistenței la insulină (HOMA-IR). Datele arată, de asemenea, că adipocitele peri-prostatice promovează extensia extracapsulară a cancerului de prostată prin chemokine, oferind astfel o explicație mecanicistă pentru asocierea observată între obezitate și cancer de grad înalt. În ceea ce privește terapeutica, hiperinsulinemia poate fi cauza rezistenței la inhibitorii PI3K în tratamentul cancerului de prostată, ducând la noi investigații care combină aceste medicamente cu dietele ketogene.
Rezumat:
Având în vedere datele disponibile recent cu privire la rezistența la insulină și influența adipokinei asupra cancerului de prostată, ar trebui explorate în continuare strategiile dietetice care vizează sindromul metabolic, diabetul și obezitatea. În terapiile axate pe macronutrienți, dietele cu conținut scăzut de carbohidrați/ketogenici ar trebui favorizate în astfel de intervenții datorită impactului superior al acestora asupra pierderii în greutate și parametrilor metabolici și a încurajării datelor clinice. Alți nutrienți, inclusiv licopenul carotenoid care se găsește în cele mai mari concentrații din roșii, pot juca, de asemenea, un rol în prevenirea și prognosticul cancerului de prostată prin mecanisme metabolice complementare. Interacțiunea dintre genetică, dietă și cancerul de prostată este un domeniu de concentrare emergentă care ar putea ajuta la optimizarea răspunsului dietetic terapeutic în viitor prin personalizare.
Introducere
Boala metabolică și cancerul de prostată
Mai multe studii au examinat impactul diferitelor componente ale sindromului metabolic și efectul acestora asupra cancerului de prostată. Datele din reducerea prin Dutasteridă a evenimentelor de cancer de prostată (REDUCE) au relevat o asociere puternică între sindromul metabolic și incidența cancerului de prostată de grad înalt [12]. În acest studiu, 8122 bărbați au fost randomizați la placebo sau dutasteridă în urma unei biopsii negative de prostată. Pacienții au suferit apoi biopsii la 2 și 4 ani, cu IMC, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie și factori de risc pentru diabet. Rezultatele studiului au arătat că prezența a 3 sau mai multe componente ale sindromului metabolic a fost semnificativ asociată cu un risc crescut de cancer de prostată de grad înalt (OR 1,94, p = 0,017).
Obezitatea a fost, de asemenea, legată de progresia cancerului de prostată. Într-un studiu realizat pe 565 de bărbați din Canada, bărbații supuși supravegherii active s-au dovedit a avea o creștere cu 50% a progresiei cancerului de prostată pentru fiecare creștere de 5 puncte a IMC peste 25 [7]. O meta-analiză a demonstrat că obezitatea a fost asociată în special cu un risc crescut de cancer de prostată agresiv (RR 1,14, 95% CI: 1,04 - 1,25) [17]. În ceea ce privește hipercolesterolemia, datele din studiul prospectiv CLUE II au arătat o incidență mai scăzută a cancerului de prostată de grad înalt cu colesterol total scăzut (240 mg/dl) la bărbații cu IMC crescut (HR 0,36, p -0,02) [18] .
Mecanisme hormonale în cancerul de prostată
Celulele canceroase de prostată, ca multe tumori, au frecvent dereglare în calea PI3k-AKT-mTOR și s-a demonstrat că suferă apoptoză în timpul inhibării mTOR [27]. Prin urmare, inhibarea mTOR, fie prin limitarea secreției de insulină și legarea prin terapie dietetică, fie prin blocarea semnalizării în aval prin farmacoterapie, prezintă o cale promițătoare pentru tratamente viitoare.
Mecanisme metabolice în cancerul de prostată
Mecanismele de carcinogeneză și progresia bolii în cancerul de prostată trebuie examinate cu o înțelegere a trăsăturilor metabolice unice ale celulelor prostatei normale, diferențiate. Spre deosebire de majoritatea țesuturilor din corpul uman, țesutul prostatic este în primul rând glicolitic în loc de oxidativ. De fapt, fosforilarea oxidativă este întreruptă la momentul inițial prin supraexprimarea transportorului reglementat de zinc/proteinei de tipul transportorului reglementat de fier (ZIP1), care declanșează o concentrație ridicată de zinc în celulele normale și inhibarea ulterioară a m-aconitazei, o enzimă din tricarboxilic acid (TCA). Inhibarea m-aconitazei previne conversia citratului în izocitrat pentru a permite o concentrație mai mare de citrat în lichidul prostatic. Transformarea în fenotipuri canceroase implică o trecere inițială la fosforilarea oxidativă datorită pierderii activității ZIP1 și, astfel, inhibării zincului m-aconitazei [28,29] .
Impactul rezistenței la insulină asupra cancerului de prostată este teoretizat să apară prin câteva mecanisme potențiale. Hiperinsulinemia și rezistența la insulină pot crește riscul de cancer de prostată prin creșterea IGF-1 prin reducerea proteinei 1 care leagă IGF [30]. Atât HOMA-IR, cât și raportul insulină-glucoză au fost asociate cu un risc crescut de cancer de prostată. În plus, cancerele de grad superior par să aibă mai mulți receptori de insulină decât tumorile de grad inferior [31], indicând o posibilă explicație pentru impactul advers al T2DM în tumorile mai avansate.
În ceea ce privește obezitatea, date recente sugerează că volumul de grăsime peri-prostatică (PPFV) se corelează pozitiv cu un risc mai mare de cancer de grad înalt și poate fi mai important decât IMC ca indicator prognostic. Într-un studiu olandez cu 932 de pacienți tratați cu radioterapie pentru cancerul de prostată T1-3N0M0, PPFV mai mare a fost asociat cu un risc mai mare de a avea cancer Gleason 8-10, boala T3 sau cu PSA inițiale> 10 ng/mL (p [32 Mai mult, cercetătorii din Scoția au demonstrat că cuantificarea PPFV prezice răspunsul la ADT independent de IMC. În analiza lor, PPFV a fost semnificativ mai mare la pacienții care au dezvoltat cancer de prostată rezistent la castrare comparativ cu cei care au menținut un răspuns susținut la ADT (PPFV median 37,9 cm 3 vs 16,1 cm 3, respectiv; p [** 33]. Date recente demonstrează că adipocitele peri-prostatice susțin migrația direcționată a celulelor canceroase de prostată prin secreția chemokinei CCL7 [** 34]. CLC7 produsă de adipocite se difuzează în zona periferică a prostatei și favorizează migrația celulelor tumorale. Obezitatea duce la secreția crescută a CCL7 și extinderea tumorii extraprostatice.
Impactul epigenetic al metaboliților dietetici
Studii recente leagă metaboliții de modificările epigenetice directe, inclusiv remodelarea cromatinei, metilarea ADN și modificarea histonelor [43]. Aceste modificări induse pot fi transmise chiar și descendenților ca modele de expresie genetică stabile [43]. Histone deacetilazele modifică reglarea genelor, iar activitatea ridicată este asociată cu malignitate, incluzând o expresie ridicată în cancerul de prostată și corelată cu rezultate clinice mai slabe [44]. Prin urmare, inhibitorii farmacologici ai histonei deacetilazei (HDACi) au fost o adăugare promițătoare recentă la potențialele ținte terapeutice, deși niciunul nu a progresat în urma studiilor clinice de fază II cu cancer de prostată din cauza efectului clinic redus observat până în prezent [45,46]. Cu toate acestea, inhibitorii HDAC cuprind un domeniu promițător al cercetărilor viitoare. Studii recente arată că beta-hidroxibutiratul (BHB), un organism cetonic care circulă la niveluri fiziologice în cetoza dietetică, este un HDACi de clasa I, reducând stresul oxidativ prin reprimarea genelor la șoareci [47], deși eficacitatea acestui mecanism nu a fost specifică demonstrat în liniile celulare ale prostatei. Inhibarea HDAC prin metaboliții dietetici rămâne o altă metodă prin care terapiile împotriva cancerului ar putea sinergiza cu dieta.