Rimonabant De la RIO la Ban
Amir H. Sam
Secția de Medicină Investigativă, Divizia de Diabet, Endocrinologie și Metabolism, Spitalul Hammersmith, Imperial College London, Du Cane Road, London W12 0NN, UK
Victoria Salem
Secția de Medicină Investigativă, Divizia de Diabet, Endocrinologie și Metabolism, Spitalul Hammersmith, Imperial College London, Du Cane Road, London W12 0NN, UK
Mohammad A. Ghatei
Secția de Medicină Investigativă, Divizia de Diabet, Endocrinologie și Metabolism, Spitalul Hammersmith, Imperial College London, Du Cane Road, London W12 0NN, UK
Abstract
Antagonismul endocannabinoid ca tratament pentru obezitate și sindromul metabolic a devenit un domeniu extrem de anticipat al farmacologiei la începutul secolului. Antagonistul receptorului CB1 Rimonabant a intrat pe piața europeană de masă în spatele mai multor studii care au arătat beneficii de scădere în greutate, alături de îmbunătățiri în numeroase alte elemente ale sindromului metabolic. Cu toate acestea, medicamentul a fost retras rapid din cauza apariției unor efecte secundare semnificative - în special tulburări severe ale dispoziției. Această lucrare oferă o scurtă privire de ansamblu asupra poveștii Rimonabant și plasează recenta serie de respingeri ale FDA de alte medicamente cu acțiune centrală de slăbire care intră în studiile de fază 3 în acest context.
1. Introducere
Efectele de reglare a apetitului cannabinoidelor derivate din plante sunt cunoscute de secole. La sfârșitul anilor 1980 și începutul anilor 1990, descoperirea unor receptori specifici cuplați la proteina G canabinoidă, CB1 și CB2, și a liganzilor lor endogeni, endocanabinoizii, au deschis o zonă majoră de cercetare a manipulării farmacologice a acestui sistem. A culminat cu testarea clinică extinsă și comercializarea europeană a Rimonabant, agonistul invers al receptorului CB1 specific Sanofi-Aventis (antagonist funcțional) ca agent anti-obezitate și, în cele din urmă, suspendarea acestuia din cauza preocupărilor de siguranță post-comercializare. Această lucrare oferă o sinopsisă a acestei povești și a lecțiilor care trebuie învățate din aceasta cu generația actuală de medicamente cu acțiune centrală pentru scăderea în greutate în studiile clinice în stadiu târziu.
2. Antagonismul receptorilor canabinoizi pentru tratamentul obezității și a sindromului metabolic
Sistemul endogen de canabinoizi este larg distribuit, iar fiziologia sa nu este încă pe deplin elucidată. Endocannabinoizii înșiși, anandamida și glicerolul 2-arahidonoil, nu sunt depozitați ca neurotransmițători secretori, ci sunt neuromodulatori produși la locul de acțiune necesar și metabolizați rapid [1]. Receptorii CB2 se găsesc în mare parte pe celulele imune, unde modulează suprimarea citokinelor proinflamatorii [2]. A apărut mai mult interes și dezvoltare în jurul receptorului CB1, care este distribuit abundent în sistemul nervos central (în special hipocampul, ganglionii bazali și hipotalamusul), dar a fost identificat și în întregul tract GI, în țesutul adipos și sistemul cardiovascular.
Inhibarea comportamentului de căutare a medicamentelor prin antagonismul receptorului CB1 [3] și comportamentele de recompensă atenuate observate la șoarecii KO ai receptorului CB1 [4] oferă dovezi puternice pentru implicarea sistemului endocannabinoid în comportamentul motivat și răspunsurile hedonice. Inducerea anxietății prin antagonismul receptorilor canabinoizi a fost raportată cu un deceniu înainte de eliminarea Rimonabantului de pe piață din cauza efectelor psihiatrice adverse [5]. Cu toate acestea, antagoniștii receptorilor canabinoizi își păstrează un loc important în testarea modelelor animale de dependență și comportament condiționat și pot avea în viitor un rol în tratamentul dependenței de droguri.
3. Studii clinice care evaluează siguranța și eficacitatea Rimonabant
Blocarea receptorului CB1 ca tratament pentru obezitate a fost explorată în mai multe studii clinice. Într-un studiu, pacienții obezi sau supraponderali (IMC> 27 kg/m2) cu dislipidemie și/sau hipertensiune arterială au fost randomizați la tratament dublu-orb cu placebo sau Rimonabant (5 mg sau 20 mg o dată pe zi). Toate grupurile au fost, de asemenea, încurajate să urmeze o dietă hipocalorică ușoară [9]. Rimonabantul în doză de 20 mg/zi, combinat cu o dietă hipocalorică de peste 1 an, a promovat o scădere semnificativă a greutății corporale și a circumferinței taliei și îmbunătățirea factorilor de risc cardiovascular. După un an, pacienții tratați cu doze mai mari de Rimonabant au avut niveluri reduse de glucoză și insulină la 2 ore după testarea orală a toleranței la glucoză, comparativ cu placebo. Interesant este faptul că acest beneficiu a continuat să fie văzut la 2 ani, când a avut loc stabilizarea greutății. În acest studiu, Rimonabant a fost raportat ca fiind în general bine tolerat, cu efecte secundare ușoare și tranzitorii.