Rezistența la insulină și riscul de diabet - Cartea electronică gratuită pentru obezitate
Autor (i):
| Gianpaolo De Filippo | |
| Unitatea de endocrinologie pediatrică și medicină pentru adolescenți, Spitalul Bicêtre, Universitatea Paris 11, Franța | |
| Vizualizați biografia completă a autorului |
Introducere
Rezistența la insulină (IR) este una dintre cele mai frecvente modificări metabolice legate de obezitate, reprezentând un element cheie al sindromului metabolic. Mecanismele care leagă obezitatea de IR și diabet sunt multiple, împărtășind mai multe baze moleculare și genetice (1).
Atât obezitatea, cât și diabetul de tip 2 sunt asociate cu rezistența la insulină (2), dar, din fericire, majoritatea persoanelor obeze, rezistente la insulină, nu dezvoltă hiperglicemie. În condiții normale, celulele insulare pancreatice cresc eliberarea insulinei suficient pentru a compensa eficacitatea redusă a acțiunii insulinei, permițând menținerea toleranței normale la glucoză (3). Pentru ca obezitatea și rezistența la insulină să fie asociate cu diabetul de tip 2, celulele trebuie să nu poată compensa pe deplin scăderea sensibilității la insulină. -disfuncția celulelor există la persoanele care prezintă un risc crescut de a dezvolta boala chiar și atunci când nivelul lor de glucoză este încă normal (4).
Astfel, copiii predispuși la rezistența la insulină sunt, de asemenea, expuși riscului de diabet de tip 2 (5). Incidența adevărată a diabetului de tip 2 la copii și adolescenți este încă dezbătută. Studiile din America de Nord și Europa arată rezultate contrastante, primele indicând o creștere impresionantă a incidenței diabetului de tip 2 la copiii și adolescenții obezi (6,7), o observație care nu este împărtășită complet în cohortele europene (8).
Fiziopatologie
Fluctuațiile sensibilității la insulină apar în timpul ciclului normal de viață, iar rezistența la insulină este de obicei observată în timpul pubertății (8) și sarcinii (10).
Pe de altă parte, modificările stilului de viață, cum ar fi creșterea activității fizice (11) și aportul crescut (dar nelimitat) de carbohidrați sunt asociate cu o sensibilitate sporită la insulină (12).
Țesutul adipos este considerat un organ endocrin; modulează metabolismul prin eliberarea de acizi grași neesterificați (NEFA), glicerol, hormoni (inclusiv leptina și adiponectina) și citokine proinflamatorii (13).
În obezitate, producția multor dintre aceste produse este crescută, inducând un echilibru delicat între factorii care promovează și factorii care protejează de IR. De exemplu, Retinol-Binding-Protein-4 (RBP4) induce rezistența la insulină în mușchi și îmbunătățește gluconeogeneza în ficat printr-un mecanism dependent de retinol (14). În schimb, adiponectina acționează ca un sensibilizant la insulină, stimulând oxidarea acizilor grași într-o proteină kinază activată AMP (AMPK) - și proliferatorii de peroxizomi activează receptorul-a (PPAr-a) în mod dependent (15,16). Acest echilibru delicat poate fi afectat la copiii și adolescenții obezi (17).
În plus față de factorii derivați de adipocite, unele studii au arătat că eliberarea crescută a factorului de necroză tumorală alfa (TNFa), IL-6, proteina chimiotratantă monocitară-1 (MCP-1) și produse suplimentare de macrofage și alte celule care populează adipos țesutul ar putea juca, de asemenea, un rol în dezvoltarea rezistenței la insulină (18), precum și a tuturor componentelor sistemului biologic IL-6, inclusiv receptorul solubil al IL-6 și SGP 130 (19).
Noi linii de dovezi arată că alți factori precum deficiența de vitamina D (27) și aportul excesiv de sare din dietă (28) ar putea juca un rol substanțial în dezvoltarea IR. Starea slabă de vitamina D este asociată cu un risc viitor de diabet de tip 2 și sindrom metabolic la persoanele obeze. Mecanismele biologice prin care vitamina D influențează controlul glicemic în obezitate nu sunt bine înțelese, dar se crede că implică îmbunătățirea absorbției periferice/hepatice a glucozei, atenuarea și/sau reglarea sintezei/secreției insulinei de către celulele b pancreatice. Aportul în exces de sare este legat nu numai de creșterea tensiunii arteriale, ci și de sensibilitatea la insulină defectă și de homeostazia glucozei afectată (29).
Progresia de la rezistența la insulină la diabetul de tip 2
Debutul diabetului de tip 2 este progresiv, iar debutul diabetului de tip 2 este de obicei un proces lent care durează mulți ani. Unul dintre principalii factori responsabili pentru această caracteristică este declinul continuu al funcției celulare, după cum sa discutat mai sus (4). Scăderea eliberării de insulină are ca rezultat reglarea dezordonată a nivelului de glucoză prin scăderea suprimării producției hepatice de glucoză și reducerea eficienței absorbției de glucoză în țesuturile sensibile la insulină. Ca urmare a disfuncției celulare și a secreției insuficiente de insulină, nivelurile de glucoză postprandiale și ulterior la jeun cresc datorită suprimării incomplete a producției hepatice de glucoză și scăderii eficienței absorbției glucozei hepatice și musculare. Scăderea cantității de insulină ar putea afecta, de asemenea, metabolismul adipocitelor, rezultând creșterea lipolizei și niveluri crescute de NEFA. Creșteri atât ale nivelurilor NEFA, cât și ale nivelului de glucoză pot apărea simultan cu o amplificare a efectelor dăunătoare (29,30). Chiar și afectările ușoare ale eliberării de insulină pot avea efecte centrale asupra homeostaziei metabolice. Insulina acționează în hipotalamus pentru reglarea poftei de mâncare, iar semnalizarea afectată a insulinei este asociată cu modificări ale consumului de alimente și ale greutății corporale (31).
Amploarea funcției de reducere a celulei în diabetul de tip 2 este în concordanță cu eșecul celulei de a răspunde în mod adecvat la stimularea secretagogului, un factor important al eliberării reduse de insulină. Această concluzie se bazează pe o serie de observații. -celulele pierd progresiv capacitatea de a elibera rapid insulina ca răspuns la glucoza intravenoasă (4). În al doilea rând, livrarea secretagogilor non-glucozici poate crește acut eliberarea insulinei, dar nu are ca rezultat răspunsuri echivalente cu cele observate cu stimulare similară la subiecții sănătoși (4). În al treilea rând, deși numărul de celule este redus în mod clar cu aproximativ 50% în cazul diabetului de tip 2 (32,33), acest grad de pierdere a celulei nu poate explica pe deplin schimbarea funcției secretoare, deoarece până la momentul în care diabetul poate fi diagnosticat, celula funcționează la 25% sau mai puțin din capacitatea sa funcțională (34).
Nivelurile extrem de ridicate de glucoză din sânge observate frecvent în diabet pot contribui la progresia ulterioară a bolii prin efecte glucotoxice asupra celulei și efecte nocive asupra sensibilității la insulină, ambele putând fi ameliorate prin scăderea terapeutică a nivelului de glucoză (35). În schimb, creșterea acută a nivelului de glucoză din sânge indusă experimental timp de 20 de ore la subiecții sănătoși are exact efectul opus: îmbunătățește sensibilitatea la insulină și îmbunătățește funcția de celulă (36). Aceste observații sugerează că un risc preexistent și poate determinat genetic este crucial pentru apariția disfuncției celulare. Această anomalie preexistentă are ca rezultat, în timp, o afectare progresivă a eliberării de insulină și, în cele din urmă, o creștere a nivelului de glucoză, cea din urmă agravând situația și contribuind la eșecul celulei. O a doua perturbare metabolică care ar putea contribui în mod avansat la pierderea progresivă a funcției celulei este concentrațiile crescute de NEFA plasmatice. Deși NEFA sunt critice pentru eliberarea normală a insulinei, expunerea cronică la NEFA in vitro și in vivo este asociată cu afectări marcate ale secreției de insulină stimulată de glucoză și scăderea biosintezei insulinei (37,38).