Restricționarea carbohidraților pentru combaterea cancerului de cap și gât - este această biologie reală a cancerului Klement;
Rainer J. Klement
Corespondență către: Rainer J. Klement
E-mail: [email protected]
Cuvinte cheie: Dieta ketogenică (KD); neoplasme ale capului și gâtului; dietă; carbohidrat restricționat (CHO restricționat); sprijin nutritiv
Primit pe 29 mai 2014; acceptat pe 13 iulie 2014.
Introducere
Cancerul capului și gâtului (HNC) este un termen colectiv pentru cancerele provenite din buze, cavitatea bucală și nazală, sinusurile paranasale, faringele, laringele și traheea. Aproximativ 90% din HNC sunt carcinom cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului (HNSCC) provenind din mucoasa mucoasă (epiteliul) din aceste regiuni.
La fel ca majoritatea tumorilor agresive, HNC prezintă o rată ridicată și dependență de glicoliză pentru a-și satisface cerințele metabolice 8, 9. Prin urmare, s-a argumentat că dietele restricționate în carbohidrați (CHO) ar putea viza metabolismul modificat al acestor tumori glicolitice 10, 11. Într-adevăr, există unele dovezi că o dietă ketogenică (KD), o dietă bogată în grăsimi cu conținut scăzut de CHO care duce la creșterea corpurilor cetonice circulante în intervalul mM, nu numai că poate afecta metabolismul și creșterea celulelor tumorale, ci și combate cașexia și efecte secundare induse de terapie 12-14 .
În această revizuire voi prezenta trei rațiuni principale pentru implementarea CHO restricționat și KD la pacienții cu HNC. Pe scurt, acestea vizează (1) modificarea metabolismului celulelor tumorale; (2) creșterea radio- și chemosensibilității celulelor maligne protejând în același timp celulele normale; (3) luarea în considerare a metabolismului modificat al gazdei purtătoare de tumori. Datorită diferitelor probleme legate de aportul alimentar, rămâne întrebarea dacă restricția CHO este fezabilă la pacienții cu HNC. În partea finală a acestei lucrări, abordez, prin urmare, aspecte specifice și probleme practice ale unei astfel de intervenții dietetice.
Dintele dulce al HNC-urilor
Un semn distinctiv al HNC, la fel ca majoritatea cancerelor în general, este aviditatea lor ridicată pentru absorbția glucozei. Otto Warburg și colegii săi de la fostul Institut Kaiser Wilhelm pentru Biologie din Berlin au fost primii care au cuantificat absorbția glucozei și generarea de energie într-o mare varietate de tumori animale și umane 15 - 19. Folosind atât măsurători in vivo, cât și in vitro, Warburg a arătat că, în comparație cu țesuturile normale, tumorile ar prelua de câteva ori mai multă glucoză din împrejurimi și ar fermenta majoritatea acestuia până la lactat chiar și în prezența unui oxigen suficient care ar suprima în mod normal producția de lactat. Acest fenotip metabolic al creșterii absorbției de glucoză și a producției de lactat este, prin urmare, cunoscut sub numele de efect Warburg sau glicoliză aerobă, deoarece se întâmplă și în condiții normoxice.
Modificările genetice și epigenetice favorizează glicoliza aerobă
Vulnerabilitatea celulelor HNC la restricția CHO
Restricția CHO reglează în jos glicoliza
Restricția CHO este deosebit de problematică pentru celulele hipoxice
Rolul hipoxiei în reglarea crescută a enzimelor glicolitice și a intrării glucozei în celule este bine stabilit. Deja Warburg era conștient de rețeaua capilară slabă de țesut tumoral și a emis ipoteza că tumorile sunt mai vulnerabile la lipsa simultană de glucoză și oxigen din cauza „canalelor de alimentare” mai slabe 19. În principiu, scăderea nivelului de glucoză din sânge ar putea reduce unele dintre celulele cronice hipoxice aflate departe de vasele de sânge. Dacă CHO-urile sunt restricționate suficient de sever, ficatul începe să producă și cantități mai mari de corpuri cetonice care servesc drept combustibil de înaltă calitate pentru țesuturile normale, în special creierul și mușchii 92. Deși măsurătorile la pacienții cu HNSCC au arătat că tumorile lor ocupă corpuri cetonice, cantitățile absolute au fost mici, iar soarta lor metabolică nu a fost determinată 8. Chiar dacă HNSCC ar avea enzimele necesare pentru a utiliza corpurile cetonice - ceea ce nu pare să fie cazul multor alte celule tumorale 93-96 - utilizarea cetonelor necesită oxigen și, prin urmare, este afectată în părți mari ale tumorii 40. Astfel, scăderea nivelului de glucoză din sânge va avea un impact mult mai greu asupra celulelor tumorale hipoxice decât asupra celulelor normale care sunt flexibile din punct de vedere metabolic și posedă o rețea de alimentare cu nutrienți intactă.
Restricția CHO inhibă semnalizarea oncogenă
Restricția CHO are capacitatea de a contracara semnalizarea prin calea fosfatidilinozitol-3 kinază - Akt - mamiferă a rapamicinei (PI3K - Akt - mTOR). Această cale este activată de insulină și de factori de creștere, cum ar fi factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1), iar efectul său este, printre altele, o reglare ascendentă a glicolizei 50, 97. Complexitatea rețelei de semnalizare IGF, diafragma receptorului tirozin kinazei, precum și activarea autocrină a receptorilor ne-țintiți oferă toate mecanisme de rezistență împotriva inhibitorilor de tirozin kinază prea specifici care, de asemenea, induc adesea efecte secundare sistemice 98, 99. În schimb, restricția CHO este o strategie non-toxică pentru a viza simultan aceleași căi moleculare care sunt vizate individual cu medicamentele farmaceutice.
Au fost raportate rezultate conflictuale și adesea negative privind o asociere între IGF-1 și cancer pentru o varietate de tipuri de cancer, inclusiv HNC 98. Acest lucru lasă insulina, hiperglicemia și inflamația ca mediatori mai plauzibili ai conexiunii bine stabilite sindrom metabolic-cancer 100. Un studiu recent a extins această legătură cu HNC, arătând că obezitatea este un factor de risc independent pentru mortalitatea specifică bolii din stadiul incipient al SCC oral, când influența pierderii în greutate asociate cancerului este de 101. Astfel, în stadiul incipient, inhibarea insulinei HNSCC prin restricție CHO poate fi benefică împotriva glicolizei și progresiei tumorii. Restricția CHO crește, de asemenea, activitatea AMP kinazei (AMPK), un senzor de energie intracelular. Deși activarea AMPK poate regla acut glicoliza în unele celule, pe termen lung acționează ca un supresor tumoral „anti-Warburg” și inhibă semnalizarea mTOR 102. Prin urmare, AMPK a apărut ca o țintă anti-cancer atractivă care se încearcă să fie activată folosind medicamente antidiabetice precum metformina 99, 103 .