Reglarea metabolică a funcției macrofagelor țesutului adipos în obezitate și diabet zaharat Antioxidanți și
Divizia de Medicină Cardiovasculară, British Heart Foundation Foundation for Research Excellence, Spitalul John Radcliffe, Universitatea din Oxford, Oxford, Regatul Unit.
Wellcome Trust Center for Human Genetics, Universitatea din Oxford, Oxford, Regatul Unit.
Divizia de Medicină Cardiovasculară, British Heart Foundation Foundation for Research Excellence, Spitalul John Radcliffe, Universitatea din Oxford, Oxford, Regatul Unit.
Wellcome Trust Center for Human Genetics, Universitatea din Oxford, Oxford, Regatul Unit.
Divizia de Medicină Cardiovasculară, British Heart Foundation Foundation for Research Excellence, Spitalul John Radcliffe, Universitatea din Oxford, Oxford, Regatul Unit.
Wellcome Trust Center for Human Genetics, Universitatea din Oxford, Oxford, Regatul Unit.
Abstract
Semnificaţie: Obezitatea și diabetul sunt asociate cu activarea cronică a căilor inflamatorii care sunt legături mecaniciste importante între rezistența la insulină (IR), diabetul de tip 2 (T2D) și patogeneza bolilor cardiovasculare. Dezvoltarea acestor boli metabolice este asociată cu modificări atât ale numărului, cât și ale fenotipului macrofagelor țesutului adipos (ATM). Liniile de dovezi emergente au arătat că ATM-urile eliberează citokine proinflamatorii similare macrofagelor M1 activate clasic, care contribuie direct la IR sau T2D. În schimb, țesutul adipos (AT) de la indivizi slabi sănătoși conține macrofage cu un fenotip M2 mai puțin inflamator.
Avansuri recente: Cercetări recente au arătat că fenotipul macrofagului este legat de schimbări profunde ale metabolismului celular al macrofagelor.
Probleme critice: Această revizuire se concentrează pe rolul macrofagelor în inflamația și obezitatea AT, precum și pe modificările metabolice ale funcției macrofagelor care apar cu activarea care stau la baza rolului lor în patogeneza IR și T2D. Subliniem obiectivele actuale pentru modificarea metabolismului macrofagelor atât din domeniul bolilor metabolice, cât și din biologia AT și mai larg în cadrul biologiei inflamatorii.
Directii viitoare: Pe măsură ce se dezvoltă cunoștințele noastre despre programarea metabolică a macrofagelor în AT, va exista o posibilitate tot mai mare pentru a viza acest aspect al biologiei macrofagelor ca strategie terapeutică în bolile metabolice. Antioxidant. Semnal Redox. 29, 297–312.
Introducere
Obezitatea și diabetul de tip 2 (T 2 D) sunt probleme globale de sănătate care determină morbiditate substanțială, mortalitate precoce și o povară economică masivă pentru sănătate. Observatorul global al sănătății al Organizației Mondiale a Sănătății a estimat că 10,8% dintre bărbați și 14,9% dintre femei erau obezi cu un indice de masă corporală (IMC) de 30 sau mai mult în 2014. Studiile de cohortă umană indică faptul că factori de risc multipli coexistă în sindromul metabolic, inclusiv obezitate, rezistență la insulină (IR), tensiune arterială crescută, toleranță afectată la glucoză și dislipidemie. Acești pacienți prezintă un risc crescut de a dezvolta T2D și manifesta boli vasculare și un risc crescut de evenimente cardiovasculare și mortalitate (25). Consecințele metabolice ale disfuncției țesutului adipos (AT) sunt factori mai importanți în dezvoltarea riscului cardiovascular la pacienții T2D, mai degrabă decât alți markeri ai obezității, cum ar fi IMC, circumferința taliei și grăsimea intraabdominală (26). Într-adevăr, studiile de intervenție sugerează că chiar și o pierdere în greutate modestă (5%), obținută prin dieta hipocalorică, îmbunătățește substanțial funcțiile metabolice în AT, sensibilitatea la insulină hepatică și musculară și funcția celulelor β pancreatice (61), sugerând că modificările Biologia și metabolismul AT sunt regulatori critici ai patogeniei bolii în obezitate și T2D.
IR este esențial pentru patologia adversă care leagă obezitatea de T2D. IR poate provoca T2D, în special, atunci când apare o disfuncție pancreatică a celulelor β, care nu mai poate fi compensată printr-o producție adecvată de insulină. Insulina produsă de celulele β pancreatice scade glicemia prin activarea receptorilor de insulină în diferite tipuri de celule, cum ar fi adipocite, miocite și hepatocite, pentru a crește absorbția glucozei. În plus, insulina inhibă secreția de glucagon de către celulele α pancreatice (prin intermediul glicogenoliză și gluconeogeneză) (4). Când apare IR, semnalizarea în aval a insulinei este afectată (după cum se dovedește, de exemplu, fosforilarea Akt redusă) și/sau dirijată prin intermediul căi care pot duce la activarea căilor de stres, cum ar fi kinaza p38 MAP. IR poate fi cauzat de mulți factori la nivel celular, cum ar fi stresul reticulului endoplasmatic (ER), stresul oxidativ, hipoxia, dereglarea homeostaziei lipidice și disfuncția mitocondrială. Cu toate acestea, obezitatea este din ce în ce mai recunoscută ca fiind un factor major al IR (19).
O asociere între obezitate și inflamație a fost identificată pentru prima dată în anii 1960 (56). La indivizii obezi, inflamația sistemică este indicată de niveluri circulante ridicate de citokine proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) (51), și producția crescută a acestei citokine proinflamatorii de către AT (41). Studii mai recente au evidențiat macrofagele rezidente în AT ca sursă principală pentru această semnătură inflamatorie (103). Această inflamație metabolică cronică (metainflamare sau metaflamare) și disfuncția metabolică contribuie la riscul bolilor cardiovasculare și la patogenie la pacienții cu obezitate sau T2D. Metaflamarea este evidentă atât sistemic, cât și în organe metabolice specifice, cum ar fi AT, ficat, mușchi, pancreas, creier și intestin.
Metaflamarea este postulată pentru a conduce tranziția la sindromul metabolic și T2D [revizuită în Ref. (76, 87)]. Persoanele obeze prezintă un număr crescut de leucocite circulante, aceste celule prezintă un fenotip proinflamator activat cu expresie îmbunătățită a factorului inhibitor al migrației macrofagelor (MIF), TNF-α, interleukina-6 (IL-6) și metalopeptidaza matrice 9 (32). AT la acești indivizi a crescut infiltrarea macrofagelor pe măsură ce masa corporală și adipozitatea cresc (103, 106). Deși o serie de modificări sunt văzute sistemic în obezitate, populația de macrofage rezidente în depozitele AT și alte situri cheie de reglare metabolică par a fi actori cheie, afectând progresia bolii nu doar prin numărul lor, ci și prin modificări ale stării lor de activare. În această revizuire, discutăm rolul macrofagelor în obezitate și T2D. Ne concentrăm asupra modului în care metabolismul celular este modificat în macrofagele cu statut de activare diferit și descriem modul în care metabolismul macrofagului modificat poate avea impact asupra inflamației în diabet și obezitate.
Țesutul adipos și obezitatea
AT stochează acid gras gratuit (FFA) după aportul excesiv de alimente, unde FFA plasmatic crescut intră în adipocite și este transformat și depozitat ca TG. În etapa de post, adipocitele eliberează FFA pentru a echilibra starea energiei (alimentând alte organe) prin lipogeneză și lipoliză. FFA se leagă de receptorul cu taxă 4 (TLR4) și activează un răspuns proinflamator, rezultând acumularea de macrofage ale țesutului adipos (ATM) (18, 94). Ficatul este un organ cheie în homeostazia glucozei, cu FFA eliberat de adipocite care se acumulează în ficat, ducând la boli ale ficatului gras. FFA crescute sunt asociate cu IR la pacienții obezi cu T2D [revizuit în Ref. (7)].
Evenimente celulare asociate cu metaflamare și obezitate
Studii recente au relevat unele dintre mecanismele celulare responsabile de activarea căilor inflamatorii în obezitate și T2D. Obezitatea este asociată cu remodelarea AT, care include activarea cronică scăzută a inflamației AT și creșterea infiltrării ATM, hipertrofia adipocitelor și creșterea angiogenezei și a matricei extracelulare (27, 76). Hipertrofia adipocitelor determină ruperea adipocitelor, rezultând acumularea crescută de celule inflamatorii locale, inclusiv macrofage, celule T și producția modificată de adipokine (Fig. 1).