Reglarea aberantă a calciului neuronal subcelular la îmbătrânire și boala Alzheimer
Abstract
1. Peisajul celular și molecular al creierului în boala Alzheimer (AD)
Alte caracteristici ale peisajului Aβ și tau-creilat al creierului AD sunt reducerea numărului de sinapse și moartea neuronilor. Există mai multe linii de dovezi care indică sinapsele ca situri în care procesul neurodegenerativ începe în AD. APP este transportat axonal și se acumulează în terminale presinaptice, iar datele sugerează că Aβ este produs în cantități mari în terminalele sinaptice [9,10]. Sinapsele sunt deosebit de vulnerabile la disfuncții și daune permanente cauzate de Aβ, după cum s-a demonstrat în experimentele electrofiziologice în care expunerea feliilor de creier la Aβ afectează plasticitatea sinaptică [11,12] și studiile neuronilor cultivați și a terminalelor sinaptice izolate care au arătat că Aβ poate afecta transportoare de ioni și glucoză ale membranei sinaptice și pot perturba bioenergetica mitocondrială [13, 14]. Studiile recente de imagistică in vivo cu microscopie cu doi fotoni de înaltă rezoluție au arătat în mod clar o asociere fizică intimă între agregatele Aβ și degenerarea neuritei și sinapselor [15]. În plus, Aβ afectează transportul axonal care poate contribui la acumularea intraneuronală de Aβ, disfuncția rețelei neuronale și răspândirea transneuronală a procesului neurodegenerativ în AD [16, 17].
2. Creierul de îmbătrânire I: Stresul oxidativ și metabolic Compromis Neuronal Ca 2+ Manipulare
Însoțirea deteriorării oxidative a neuronilor în timpul îmbătrânirii creierului este o afectare progresivă a funcției mitocondriilor. Studiile de imagistică a metabolismului regional al energiei cerebrale la subiecții umani au demonstrat hipometabolism în hipocampus și în cortexul frontal în timpul îmbătrânirii, ceea ce prezice dezvoltarea ulterioară a tulburărilor cognitive și AD [32,33]. Studiile asupra mitocondriilor izolate din creierul rozătoarelor de diferite vârste au furnizat dovezi că capacitatea mitocondriilor de a genera ATP este compromisă odată cu înaintarea în vârstă și că mitocondriile din celulele vechi ale creierului prezintă leziuni crescute mediate de radicalii liberi [34]. Deficitul de metabolism al energiei celulare poate face neuronii vulnerabili la leziuni excitotoxice [35], în special atunci când neuronii se confruntă cu stresurile suplimentare ale acumulărilor de Aβ și tau [36].
Neuronii utilizează multe dintre aceleași mecanisme pentru semnalizarea Ca 2+ și restaurarea gradienților transmembranali Ca 2+ ca și alte tipuri de celule, inclusiv: canale Ca 2+ cu tensiune și o Ca 2+ -ATPază în membrana plasmatică; receptori pentru diferiți liganzi care sunt cuplați la hidroliza fosfolipidelor inozitolice și eliberarea de Ca 2+ din depozitele de reticul endoplasmatic IP3 (ER) Ca 2+; Canalele receptorilor de ryanodină ER care mediază eliberarea de Ca 2+ indusă de Ca 2+; și sistemele mitocondriale de captare și eliberare a Ca 2+ (a se vedea [37] și [38] pentru revizuire). În plus, neuronii posedă, de asemenea, sisteme unice pentru semnalizarea locală Ca 2+ la sinapse inclusiv; canale Ca 2+ cu tensiune presinaptică, cuplate la mașinile de fuziune cu membrană a veziculelor sinaptice [39]; canale de receptor glutamat excitator postsinaptic care fluxează fie Na + (receptori AMPA), fie Ca 2+ (receptori NMDA) [40,41]; și proteinele care leagă Ca 2+ [42].
Studiile asupra modelelor de cultură animală și celulară au arătat clar că capacitatea neuronilor de a regla nivelurile și dinamica celulară a Ca 2+ este compromisă în mod corespunzător atât de stresul oxidativ, cât și de metabolismul energiei celulare afectate [43]. Peroxidarea lipidelor membranare are efecte deosebit de perturbatoare asupra homeostaziei neuronale Ca 2+. Peroxidarea lipidelor apare în mod obișnuit atunci când nivelurile de radical anionic superoxid celular și peroxid de hidrogen sunt crescute în prezența unor urme egale de Fe 2+ sau Cu +, rezultând producerea de radical hidroxil [23]. Radicalul hidroxil atacă legăturile duble din lipidele din membrană, producând astfel o serie de aldehide. Produsul aldehidic al peroxidării lipidice 4-hidroxinonenale (HNE) poate juca un rol deosebit de important în perturbarea homeostaziei neuronale Ca 2+ în timpul îmbătrânirii și AD datorită capacității sale de a modifica covalent proteinele de pe reziduurile de cisteină, lizină și histidină. S-a demonstrat în modele experimentale că HNE afectează funcția a cel puțin 4 proteine despre care se știe că joacă roluri majore în semnalizarea neuronală Ca 2+: membrana plasmatică Na +/K + -ATPaza; membrana plasmatică Ca 2+ -ATPaza; transportorul neuronal de glucoză GLUT3; canale de Ca 2+ cu tensiune [44-46]; și transportorul de glutamat în astrocite [47].
Scăderile nivelurilor de ATP și NAD +, substraturile de energie primară din neuroni, sunt implicate în disfuncția cognitivă legată de vârstă și AD. Aceste substraturi energetice sunt deosebit de critice pentru funcționarea și supraviețuirea neuronilor, deoarece neuronii trebuie să consume cantități mari de energie pentru a restabili rapid gradienții ionici după activarea sinaptică și generarea potențialului de acțiune. Atunci când nivelurile de energie celulară sunt reduse în neuroni, așa cum se întâmplă dramatic în timpul unui accident vascular cerebral ischemic și mai insidios în timpul îmbătrânirii și în AD, nivelurile intracelulare de Ca 2+ rămân crescute ca urmare a unui aflux susținut prin canale de glutamat și tensiune în combinație cu activități de ATPază cu motive ionice afectate [48-50]. Epuizarea NAD + poate fi prevenită prin administrarea nicotinamidei, permițând astfel neuronilor să mențină nivelurile intracelulare de Ca 2+ suficient de scăzute pentru a preveni deteriorarea și moartea [51].