Receptorul IL-10 sau neutralizarea TGF-β abrogă efectul protector al unui nedigerabil specific
JoAnn Kerperien
1 Divizia de Farmacologie, Departamentul de Științe Farmaceutice, Facultatea de Științe, Universitatea Utrecht, Utrecht, Olanda
Désirée Veening-Griffioen
1 Divizia de Farmacologie, Departamentul de Științe Farmaceutice, Facultatea de Științe, Universitatea Utrecht, Utrecht, Olanda
Tjalling Wehkamp
2 Nutricia Research BV, Utrecht, Olanda
Betty C A M van Esch
1 Divizia de Farmacologie, Departamentul de Științe Farmaceutice, Facultatea de Științe, Universitatea Utrecht, Utrecht, Olanda
Gerard A Hoffman
1 Divizia de Farmacologie, Departamentul de Științe Farmaceutice, Facultatea de Științe, Universitatea Utrecht, Utrecht, Olanda
Paquita Cornelissen
1 Divizia de Farmacologie, Departamentul de Științe Farmaceutice, Facultatea de Științe, Universitatea Utrecht, Utrecht, Olanda
Louis Boon
3 Bioceros BV, Utrecht, Olanda
Prescilla V Jeurink
1 Divizia de Farmacologie, Departamentul de Științe Farmaceutice, Facultatea de Științe, Universitatea Utrecht, Utrecht, Olanda
Johan Garssen
1 Divizia de Farmacologie, Departamentul de Științe Farmaceutice, Facultatea de Științe, Universitatea Utrecht, Utrecht, Olanda
Leon M J Knippels
1 Divizia de Farmacologie, Departamentul de Științe Farmaceutice, Facultatea de Științe, Universitatea Utrecht, Utrecht, Olanda
Linette E M Willemsen
1 Divizia de Farmacologie, Departamentul de Științe Farmaceutice, Facultatea de Științe, Universitatea Utrecht, Utrecht, Olanda
Date asociate
Abstract
fundal
Oligozaharidele acide (GFA) derivate din galacto, cu lanț lung și cu catenă scurtă, nedigerabile din dietă, scad răspunsul efector la șoarecii alergici la laptele de vacă (CMA); și cutia furculiței P3 (Foxp3) - celulele T reglatoare pozitive (Tregs) s-au dovedit a contribui la acest lucru.
Obiectiv
Scopul acestui studiu a fost de a evalua contribuția interleukinei 10 (IL-10) și transformarea factorului de creștere β (TGF-β) la efectul protector al dietei GFA la șoarecii CMA.
Metode
Șoarecii C3H/HeOuJ femele, în vârstă de 3-4 săptămâni, au fost sensibilizați oral cu toxină holerică (Sham) sau zer și toxină holerică (Zer) 1 dată/săptămână timp de 5 săptămâni consecutive și au fost provocați cu zer 1 săptămână mai târziu. Șoarecii au fost hrăniți cu o dietă martor sau 1% GFA (9: 2: 1) (zer + GFA) începând cu 2 săptămâni înainte de prima sensibilizare. Într-un al doilea experiment, șoarecii au fost, de asemenea, injectați cu receptor αIL-10 (αIL-10r), αTGF-β sau anticorpi martor izotip 24 ore înainte de fiecare sensibilizare. S-au determinat răspunsul alergic acut al pielii, scorul de anafilaxie, IgE specific zerului, proteaza mastocitară mucoasă 1 (mMCP-1) și frecvența Treg în ganglionii limfatici mezenterici (MLN) și expresia mRNA intestinală Foxp3, Il10 și Tgfb.
Rezultate
La șoareci din zer + GFA, expresia mARN-ului intestinal Il10, Tgfb sau Foxp3 a fost de 2-10 ori mai mare (Cuvinte cheie P: alergie la laptele de vacă, oligozaharide nedigerabile, prevenire, celule T reglatoare, IL-10, TGF-β, model de șoarece
Introducere
Alergia la laptele de vacă (CMA) este una dintre cele mai frecvente alergii alimentare la copiii mici, afectând 2-3% dintre sugarii din întreaga lume (1-3). Majoritatea acestor copii dobândesc toleranță împotriva proteinelor din laptele de vacă cu vârste cuprinse între 3 și 5 ani (2, 4, 5). Cu toate acestea, copiii care au sau au avut CMA sunt predispuși să dezvolte alte alergii alimentare sau astm mai târziu în viață (6, 7). Există multe abordări diferite pentru a susține inducerea toleranței, care includ utilizarea componentelor dietetice specifice pentru a preveni dezvoltarea răspunsului alergic la proteinele din laptele de vacă. Eficacitatea unui amestec de oligozaharide acide (GFA) derivate din galacto, lanț lung și pectină cu lanț scurt a fost studiată la șoareci sensibilizați cu zer din proteine din laptele de vacă (1, 4). Aceste oligozaharide imită structural și funcțional aspectele specifice ale oligozaharidelor prezente în laptele uman și pot avea un efect pozitiv asupra sistemului imunitar și asupra creșterii bacteriilor benefice în intestin. Acestea pot preveni parțial simptomele CMA la șoareci și s-a demonstrat că reduc riscul apariției dermatitei atopice la sugari (8-11).
Când DC-urile înclină celulele T naive către un fenotip reglator pentru a induce toleranță activă periferică, citokinele IL-10 și TGF-β joacă un rol important (18). DC produc TGF-β în MLN și, împreună cu acidul retinoic, induc Foxp3 + Tregs (19, 20). Mai mult, Tregs secretă TGF-β, precum și IL-10 pentru a inhiba proliferarea și activarea altor celule imune (20). Atât IL-10, cât și TGF-β pot inhiba dezvoltarea și producția de citokine a celulelor T-helper și producția de citokine din mastocite (21). Pentru o prezentare mai completă a funcțiilor IL-10 și TGF-β, cititorul este trimis la Taylor și colab. (22) și du Pre și Samsom (23).
Pentru a stabili rolul IL-10 și TGF-β în toleranță în comparație cu alergia la alimente, au fost efectuate diferite studii. S-a demonstrat că splenocitele cultivate de șoareci tolerați oral produc concentrații semnificativ mai mari de IL-10 decât splenocitele șoarecilor alergici (24). Mai mult, injectarea IL-10 înainte de aplicarea unui alergen de contact specific a inhibat răspunsul alergic (25). Pentru TGF-β s-a arătat că adăugarea de TGF-β la laptele de formulă a condus la un profil imun benefic T-helper 1 într-un model de șobolan CMA în timpul alăptării și chiar și după înțărcare când șobolanii au fost recalificați (26). În plus, s-a demonstrat că TGF-β administrat oral într-un model de șoarece alergic OVA este activ în intestin și îmbunătățește inducerea toleranței orale (27). În plus, administrarea orală de TGF-β după înțărcare ar putea prelungi efectele benefice ale laptelui matern la șoarecii cu provocare OVA (28). Prin urmare, există mai multe indicații că IL-10 și TGF-β sunt importante în inducerea toleranței împotriva particulelor alimentare.
În prezent, nu se știe dacă efectul preventiv al oligozaharidelor nedigerabile din CMA apare prin interacțiuni indirecte cu microbiomul intestinal, interacțiuni directe ale celulelor cu celule epiteliale sau imune sau interacțiuni prin factori solubili precum IL-10 sau TGF-β local în intestin. Dintr-un experiment anterior care utilizează GFA-uri într-un cadru similar, avem o indicație puternică că GFA-urile ar putea acționa fie prin IL-10, fie prin TGF-β (29). În ultimul studiu, s-a observat o expresie a ARNm intestinului mai mare Il10 sau Tgfb la șoarecii alergici hrăniți cu GFA.