Receptorii mineralocorticoizi, hipertensiunea sensibilă la sare și hipertensiunea sindromului metabolic
De la Departamentul de Nefrologie și Endocrinologie, Facultatea de Medicină, Universitatea din Tokyo, Tokyo, Japonia.
Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:
Abstract
Este bine cunoscut faptul că populațiile cu un aport alimentar ridicat de sare au incidențe mai mari de hipertensiune, iar încărcarea sării nu numai că crește tensiunea arterială (TA), ci provoacă leziuni cardiovasculare la animale și oameni. 1-3 Am arătat recent că sarea a exercitat un efect mai dăunător asupra rinichilor și inimii șobolanilor hipertensivi obezi cu sindrom metabolic decât la șobolanii hipertensivi slabi. 4-6 Într-o investigație recentă pentru a identifica mecanismul leziunilor cardiovasculare induse de sare, am descoperit semnalizarea încrucișată între Rac1 și receptorul mineralocorticoid (MR), o cale alternativă care modulează activitatea MR 7 și am obținut dovezi care sugerează că activarea anormală a căii aldosteron/MR este implicată în dezvoltarea hipertensiunii induse de sare și a afectării cardiovasculare în sindromul metabolic. 8.9
Mecanismul hipertensiunii sensibile la sare în sindromul metabolic
TA a pacienților hipertensivi individuali a răspuns diferit la încărcarea cu sare, 1-4, iar factorii genetici și factorii genetici pot fi implicați în sensibilitatea la sare a TA. Studii clinice recente au demonstrat că sindromul metabolic este un factor nongenetic important care crește sensibilitatea la sare a TA. 10.11
Deși mecanismul precis al creșterii BP indusă de sare este încă necunoscut, s-a presupus că alterarea excreției renale de sodiu este principala cauză a hipertensiunii. 12 Pacienții cu hipertensiune arterială sensibilă la sare au curbe anormale ale funcției renale pentru excreția urinară de sodiu. 13 Câțiva factori modulează capacitatea renală de excreție de sodiu: rasă, îmbătrânire, stres psihologic și obezitate. 12 Într-adevăr, curba funcției renale a hipertensivelor obeze este identică cu cea a hipertensivelor de tip sensibil la sare 10 și, în concordanță cu această constatare, pacienții hipertensivi obezi au un răspuns depresor mai mare la restricția sării într-o dietă cu conținut scăzut de sare decât hipertensivul slab. pacienți. 10 În plus, un studiu recent din China a arătat că subiecții cu sindrom metabolic au prezentat un răspuns depresor mai mare la o dietă cu conținut scăzut de sare și un răspuns presor mai mare la o dietă bogată în sare decât un grup de control care nu avea sindrom metabolic. 14 Există o relație strânsă între rezistența la insulină, care este esențială în sindromul metabolic, și sensibilitatea la sare a TA, 10,11, deoarece rezistența la insulină apare la persoanele sensibile la sare comparativ cu subiecții normotensivi rezistenți la sare, 15 și încărcarea cu sare determină dezvoltarea rezistența la insulină la subiecții negri adulți tineri. 16
Conform mecanismului hipertensiunii induse de obezitate, sensibil la sare, mai mulți factori induc natriureză anormală și sensibilitate crescută la sare a TA în sindromul metabolic. Compresia rinichiului, hiperinsulinemia compensatorie din cauza rezistenței la insulină, 17 hiperactivitatea simpatică, 18 activitatea crescută a sistemului renină-angiotensină (RA) și excesul de aldosteron în plasmă s-au dovedit a fi frecvente la persoanele obeze 19 și toți acești parametri modulează natriureza. Hall și colegii 20.21 au demonstrat că administrarea de aldosteron la câini nu numai că a indus retenția de sodiu, ci și-a crescut TA. Am arătat recent că activarea anormală a căii aldosteron/MR poate fi implicată în dezvoltarea leziunilor cardiovasculare, precum și a hipertensiunii sensibile la sare în sindromul metabolic. 4-9
Implicarea excesului de aldosteron în proteinuria indusă de obezitate
S-a crezut mult timp că aldosteronul este un hormon care reglează electroliții, volumul de lichide și homeostazia BP. Cu toate acestea, s-a produs o schimbare de paradigmă în domeniul cercetării aldosteronului, studii recente sugerând că aldosteronul este un mediator important al afectării organelor țintă. 22-25 Aldosteronul acționează direct asupra inimii, creierului și rinichilor, iar excesul de aldosteron provoacă proteinurie și boli cronice de rinichi. Imunomarcarea pentru MR la rinichiul de șobolan a relevat o colorare clară nu numai în canalele colectoare corticale, ci și în glomeruli, 4 și atât ARNm MR, cât și proteinele sunt exprimate în podocite cultivate. Expunerea la aldosteron induce apoptoza la podocitele cultivate, iar administrarea de aldosteron și o dietă bogată în săruri induc proteinurie masivă și imunocolorare mai puțin intensă pentru nefrină, un marker podocit, la șobolanii nefrectomizați unilateral. 26 Aceste descoperiri sugerează că proteinuria indusă de aldosteron și leziunile renale sunt atribuite leziunilor podocitelor, deoarece mai mulți anchetatori au demonstrat că leziunile podocitelor joacă un rol esențial în dezvoltarea albuminuriei și progresia bolii renale. 27
Studiile epidemiologice au arătat că sindromul metabolic crește riscul de microalbuminurie28, iar unii cercetători au raportat în mod clar niveluri crescute de aldosteron plasmatic la subiecții cu obezitate severă. 29 La șobolanii obezi spontan hipertensivi (SHR), un model de sindrom metabolic manifestat printr-un grup de obezitate viscerală, hipertensiune arterială, rezistență la insulină și dislipidemie, s-a constatat că excreția urinară de proteine crește semnificativ într-un mod dependent de vârstă, asociat cu piciorul. eliminarea procesului, sugerând vătămarea podocitelor, în timp ce în SHR-urile neobeze nivelurile de proteine urinare au rămas scăzute și nu au existat modificări ale podocitelor. Interesant este că nivelul aldosteronului seric a fost în mod clar mai ridicat la SHR obezi decât la SHR nonobezi. Expresia genică a kinazei1 induse de ser și glucocorticoizi (Sgk1), o moleculă din aval de semnalizare MR, a fost, de asemenea, reglată în sus în rinichiul SHR obezi. În concordanță cu aceste constatări, administrarea blocantului MR eplerenonă a redus semnificativ proteinuria, sugerând că excesul de aldosteron poate contribui la afectarea renală în SHR obezi. 4