Rămâneți slab fără dietă
Marc-Etienne Huot
1 Centrul de cercetare a cancerului la Universitatea Laval; Hotel-Dieu de Quebec; CHUQ; Quebec City, QC, Canada
Stéphane Richard
2 Terry Fox Molecular Oncology Group și Bloomfield Center for Research on Aging; Lady Davis Institute for Medical Research și Departamentele de Oncologie și Medicină; Universitatea McGill; Montreal, QC, Canada
Abstract
Splicarea alternativă este bine cunoscută ca fiind specifică țesutului. Deși s-a demonstrat că mai multe gene suferă splicing alternativ în adipocite, se știe puțin despre mecanismul care reglează splicing alternativ în timpul adipogenezei. Am raportat recent că șoarecii Sam68 -/- prezintă un fenotip slab și sunt protejați împotriva obezității induse de dietă. Analiza noastră de genon la nivel de matrice de exoni în țesutul adipos alb (WAT) de la șoareci de tip sălbatic și Sam68 -/- a relevat că deficiența Sam68 duce la o îmbinare anormală a genei mTOR. Acest lucru s-a dovedit a reduce conținutul total de proteine mTOR și activitatea în timpul diferențierii in vitro adipoase. La șoareci Sam68 -/-, această situație duce la o creștere a cheltuielilor de energie, scăderea adipogenezei și formarea WAT.
Introducere
Disponibilitatea șoarecilor cu deficit de Sam68 a condus la identificarea unora dintre rolurile fiziologice ale acestei proteine de legare a ARN de tip KH. Șoarecii Sam68 -/- nu prezintă niciun fenotip evident, dar șoarecii masculi sunt infertili din cauza unui defect de spermatogeneză, în timp ce femelele au fertilitate redusă datorită defectelor în expresia corectă a transcrierilor receptorului gonadotropinei în foliculii pre-ovulatori din ovarul adult. 15 - 18 Mai mult, șoarecii Sam68 -/- sunt protejați împotriva osteoporozei induse de vârstă. 16 Într-adevăr, șoarecii Sam68 -/- în vârstă s-au dovedit a păstra densitatea osoasă prin promovarea diferențierii osteoblaste dependente de Sam68 și sunt astfel protejați împotriva pierderii osoase legate de vârstă. 16 Aceste rezultate sugerează că Sam68 este direct implicat în diferențierea celulelor stem mezenchimale. Pierderea expresiei Sam68 mută diferențierea celulelor stem mezenchimale către linia osteogenică, în locul liniei adipocitice. Acest lucru a fost confirmat de demonstrația noastră recentă că șoarecii cu deficit de Sam68 sunt slabi și protejați împotriva obezității induse de dietă. 5
Sam68 și Adipogeneza
mTOR Splicing
Folosind o matrice de expresie a exonului la nivelul întregului genom, am constatat că pierderea Sam68 influențează îmbinarea unui număr mare de gene în țesutul adipos alb. Am arătat că îmbinarea genei mTOR este foarte influențată de nivelurile Sam68. mTOR aparține familiei de proteine legate de fosfatidilinozitol 3-kinază și se știe că reglează procesele celulare cheie, cum ar fi mărimea celulei, proliferarea celulelor, motilitatea celulelor și supraviețuirea celulelor. 19 mTOR este subunitatea catalitică găsită în două complexe diferite (mTORC1 și mTORC2). 20 mTORC1 se caracterizează prin asocierea sa cu proteina Raptor și sensibilitatea sa la rapamicină, în timp ce mTORC2 se caracterizează prin prezența proteinei Rictor și rezistența sa la rapamicină. 19 Se știe că inhibarea mTORC1 previne diferențierea adipogenă a pre-adipocitelor 21, 22 și reglează în jos depunerea de grăsime la rozătoare. 23, 24 Mai mult, inhibarea semnalizării mTORC1 la șoareci duce la fenotipuri slabe. 25 - 27