Propofol Anesthesiology American Society of Anesthesiologists

Max T. Baker, Mohamed Naguib, David C. Warltier; Propofol: Provocările formulării. Anestezie 2005; 103: 860–876 doi: https://doi.org/10.1097/00000542-200510000-00026

Descărcați fișierul de citare:

Propofolul este un puternic anestezic lipofil care a fost inițial formulat în Cremophor El pentru uz uman. Datorită apariției anafilaxiei Cremophor EL și a îmbunătățirii calității emulsiilor lipidice, în cele din urmă a fost adusă pe piață sub formă de 1% propofol formulat în 10% emulsie de ulei de soia. Emulsiile reprezintă compoziții complexe de formulare a căror adecvare pentru administrare intravenoasă depinde de o serie de factori. În ciuda succesului emulsiilor de propofol, dezavantajele unor astfel de formulări includ instabilitatea inerentă a emulsiei, durerea de injecție, nevoia de agenți antimicrobieni pentru prevenirea septicemiei și o preocupare a efectelor secundare legate de hiperlipidemie. Eforturile de a depăși astfel de dezavantaje au implicat dezvoltarea emulsiilor de propofol cu conținut modificat de propofol și lipide, adăugarea de diferiți excipienți la emulsii pentru activitate antimicrobiană și studiul formulărilor de nonemulsie, inclusiv formulări de micelă propofol-ciclodextrină și propofol-polimerică. În plus, au fost realizate și evaluate o serie de promedicamente de propofol.

PROPOFOL (2,6-diizopropilfenol) a câștigat popularitate ca agent atât pentru inducerea, cât și pentru menținerea anesteziei. Acest lucru se datorează în primul rând apariției sale rapide, duratei scurte de acțiune și efectelor secundare minime. Utilizarea sa s-a extins de la un agent anestezic doar la un agent sedativ - hipnotic utilizat în unitatea de terapie intensivă1 și în procedurile ambulatorii.2

Proprietățile anestezice ale 2,6-diizopropilfenolului au fost raportate inițial în ianuarie 1973 de ICI (codificat ca ICI 35868) în Cheshire, Anglia.3,4 Primele studii clinice au fost efectuate în Europa în 1977 folosind un preparat de 1% formulat în Cremophor EL, 5dar această formulare nu a fost testată clinic în Statele Unite. Incidența ridicată a anafilaxiei cu formularea Cremophor EL a determinat retragerea acesteia din dezvoltare.6 Propofol într-o emulsie pe bază de ulei-în-apă sau lipide a fost evaluat în studiile clinice din Europa în 1983 și în Statele Unite în 1984.4 Proprietățile sale anestezice au fost să fie similar cu formularea Cremophor EL, dar fără reacțiile anafilactice.7 Propofol în emulsie lipidică a fost lansat ulterior în Regatul Unit și Noua Zeelandă în 1986 și în Statele Unite în noiembrie 1989.4 S-a descoperit că acidul etilendiaminetetraacetic (EDTA) avea activitate antimicrobiană în emulsii și în 1996, EDTA a fost adăugat la emulsia de propofol pentru SUA 4 În 1999, o formulare generică conținând metabisulfit de sodiu ca agent antimicrobian a fost, de asemenea, introdusă în S.U.A. piață.8

Capacitatea de a formula propofol într-un vehicul biocompatibil cu efecte secundare minime și profiluri farmacodinamice adecvate este esențială pentru utilizarea propofolului ca agent intravenos. Aceasta este o provocare specială pentru propofol datorită lipofilicității sale ridicate. În ciuda succesului pe piață al emulsiilor de propofol, continuă să existe dezavantaje asociate cu formulările actuale. Acestea includ, instabilitatea emulsiei, 9 necesitatea agenților antimicrobieni, 10,11 hiperlipidemie, 12,13 și durerea la injecție. anestezic și sedativ, dar nu este furnizat în ceea ce poate fi considerat un vehicul ideal a generat eforturi pentru a găsi formulări îmbunătățite pentru acest compus. Obiectivul acestei revizuiri este de a oferi un fundal asupra formulărilor de propofol, de a evidenția implicațiile clinice ale fiecăruia și de a discuta despre eforturile mai noi de reformulare a propofolului.

Chimia propofolului

Propofolul este un compus unic în comparație cu alte anestezice intravenoase. Este un fenol simplu substituit cu două grupări izopropil în fiecare dintre pozițiile adiacente grupării hidroxil, pozițiile orto (fig. 1). În forma sa pură la temperatura camerei, este un ulei cu o culoare ușor gălbuie, dar îngheață la doar 19 ° C. Deși majoritatea anestezicelor intravenoase pot fi administrate sub formă de săruri apoase, propofolul nu poate fi administrat. Grupul său funcțional ionizabil singuratic, hidroxilul, are un pK a de 11, ceea ce îl face nepotrivit pentru formarea de săruri în soluție. Rezultatul este o moleculă cu o miscibilitate redusă a apei (150 μg/l) .19 Această lipofilicitate ridicată (logP = 4.16) 4 înseamnă că o miscibilitate bună a propofolului poate fi realizată numai în substanțe lipofile sau solvenți organici. Deoarece vehiculele pentru administrarea clinică a anestezicelor nu ar trebui să aibă proprietăți sedative și anestezice, precum și efecte secundare toxice, aproape toți solvenții organici cu greutate moleculară mică în care propofolul este liber miscibil nu sunt utile.

FIG. 1. Structura chimică a propofolului, 2,6-diizopropilfenolului.

Formulări de propofol

Cremofor EL

Adecvarea percepută a Cremophor EL ca vehicul pentru propofol s-a bazat în mare parte pe utilizarea sa anterioară ca vehicul pentru propanididă (Epontol®; Bayer A6, Leverkusen, Germania) și steroizii anestezici alphaxalone și alphadolone (Althesin®; Glaxo Laboratories Ltd., Greenford, Middlesex, Anglia) .22Cremophor EL este un surfactant neionic sintetizat prin polietoxilarea uleiului de ricin (fig. 2). Sinteza sa se realizează prin tratarea uleiului de ricin cu oxid de etilenă, un proces care produce o familie de compuși polietoxilați. Uleiul de ricin conține aproximativ 87% acid ricinoleic, CH 3 (CH 2) 5 CH (OH) CH 2 CH = CH (CH 2) 7 COOH. În consecință, componenta principală a Cremophor EL este polioxietilengliceroltriricinoleat.

FIG. 2. Structura chimică a componentei majore a Cremophor EL, polioxietilengliceroltriricinoleat, reprezentat sub formă liberă. Indiciile X y , și z reprezintă numărul de unități de oxietilenă din fiecare lanț.

Cremophor EL are o concentrație micelară critică de aproximativ 0,009% .24 Când este amestecat cu apă în toate concentrațiile, cu excepția celor mai diluate, se agregează în micele (faza micelară). 19,25 Dimensiunea acestor miceli este mică (2/ml. Cu toate acestea, dacă dimensiunea particulelor a fost redusă la 0,1 μm, ar avea o suprafață totală ulei-apă de 27,6 m 2/ml, de aproape 42 de ori mai mare.35 Aceasta din urmă permite o rată mai rapidă de eliberare de propofol în sânge.

Dimensiune picătură emulsie

Emulsiile nu sunt compuse din structuri moleculare uniforme stabile, ci din picături de ulei emulsionate a căror integritate depinde de o serie de forțe interactive. Un aspect major în pregătirea emulsiilor pentru administrare intravenoasă este fabricarea lor astfel încât picăturile de ulei emulsionat să fie suficient de mici încât să poată trece prin capilare (5-7 μm) fără a provoca emboli. Dimensiunea optimă este în general considerată mai mică de 1 μm.40 În al doilea rând, trebuie să fie suficient de mici, astfel încât să elibereze rapid medicamentul. Mai mult, emulsiile trebuie să aibă o stabilitate fizică suficient de mare pentru a rezista sterilizării la căldură și pentru a-și menține integritatea pe durata de valabilitate prescrisă. Emulsiile de propofol au o dată de expirare de 2 ani după fabricare și un interval specificat de temperatură de depozitare de 4 ° - 22 ° C.