Privarea de colesterol induce semnalizarea TGFβ pentru a promova diferențierea bazală în pancreas

rezumat

Transformarea oncogenă modifică metabolismul nutrienților celulari pentru a susține creșterea tumorii. Aici definim un mecanism prin care modificările metabolismului colesterolului controlează formarea adenocarcinomului ductal pancreatic (PDAC). Întreruperea biosintezei colesterolului distal prin inactivarea condiționată a Nsdhl la șoareci care au o mutație Kras inducătoare de tumori (Kras G12D) a împiedicat formarea PDAC în contextul unui genotip heterozigot Trp53 f/+ fără a afecta dezvoltarea pancreatică normală. La șoarecii cu ablație pancreatică Nsdhl și pierderea homozigotă a Trp53, tumorile emergente au prezentat fenotipul agresiv bazal (mezenchimal), spre deosebire de PDAC clasic (glandular). Aceasta a exprimat în mod semnificativ expresia redusă semnificativ a genelor căii metabolice ale colesterolului în subtipul PDAC bazal uman. Din punct de vedere mecanic, demonstrăm că deprivarea genetică sau metabolică a colesterolului stabilizează receptorul factorului de creștere beta (TGFβ) transformator pentru a activa efectori pro-mezenchimali în PDAC uman și murin, oferind un mecanism direct prin care metabolismul colesterolului poate condiționa diferențierea tumorii.

induce

Introducere

Incidența adenocarcinomului ductal pancreatic (PDAC) a crescut în ultimele decenii și, până în 2030, este pregătită să devină a doua cauză principală a deceselor provocate de cancer în SUA (Chari și colab., 2015; Rahib și colab., 2014 ). Numărul aproape identic de diagnostice PDAC și decese prin PDAC au fost asociate cu o înclinație metastatică ridicată a acestui cancer. Tranziția epitelială-mezenchimală (EMT) a fost propusă ca unul dintre mecanismele cheie ale rezistenței la medicamente (Sabnis și Bivona, 2019; Zheng și colab., 2015), diseminarea metastatică a cancerului și creșterea invazivă (Aiello și colab., 2017) .

Analizele de expresie genică au stabilit cel puțin două subtipuri moleculare de PDAC, clasic (cunoscut și sub denumirea de glandular) și bazal (adică mezenchimal (Aung și colab., 2018; Moffitt și colab., 2015)), fiecare dintre acestea fiind asociat cu prognostic distinct și sensibilitate la chimioterapie, astfel încât supraviețuirea mediană a PDAC bazală este de aproape jumătate din cea din subtipul clasic (Aung și colab., 2018). Caracteristicile definitorii ale subsetului bazal al PDAC includ semnalizarea crescută prin transformarea factorului de creștere beta (TGFβ) și expresia genelor induse de TGFβ asociate cu un fenotip mezenchimal, cum ar fi factorii de transcripție ZEB1, ZEB2, TWIST, SNAI1 și SNAI2 (Scheel și colab., 2011), precum și expresia redusă a moleculei de adeziune epitelială E-cadherină (CDH1) și a factorilor de transcripție a liniei epiteliale GATA6, SOX17 și HNF4A (Bailey și colab., 2016; Collisson și colab., 2011; Moffitt și colab. al. al., 2015; TCGA., 2017). Deși semnalizarea TGFβ joacă un rol central în EMT a tumorilor stabilite, are un rol puternic de supresie a tumorii în celulele netransformate, reflectat de inactivarea frecventă a componentelor căii TGFβ (TGFBR1, TGFBR2, SMAD4) în aproximativ un sfert din cazurile de PDAC ( David și colab., 2016; Stankic și colab., 2013). În prezent, se știe puțin despre factorii epigenetici sau metabolici care acționează în amonte de TGFβ în EMT și influențează evoluția PDAC în subtipurile bazale versus clasice.