Postul induce un comutator de grăsime subcutanat-visceral mediat de microRNA-149-3p și supresie

Subiecte

Abstract

Adipozitatea viscerală este puternic asociată cu riscul bolilor metabolice, în timp ce adipozitatea subcutanată este comparativ benignă. Cu toate acestea, importanța lor fiziologică relativă în homeostazia energetică rămâne neclară. Aici, arătăm că după postul de 24 de ore, țesutul adipos subcutanat al șoarecilor capătă proprietăți cheie ale grăsimii viscerale. În timpul acestei „visceralizări” induse rapid, reglarea în sus a miR-149-3p vizează direct domeniul PR care conține 16 (PRDM16), o proteină cheie coregulatorie necesară pentru „rumenirea” grăsimii albe. În preadipocitele inghinale cultivate, supraexprimarea miR-149-3p promovează un comutator de tip visceral în timpul diferențierii celulare. Șoarecii deficienți în miR-149-3p prezintă o creștere a cheltuielilor de energie ale întregului corp, cu termogeneză îmbunătățită a grăsimii inghinale. Cu toate acestea, s-a observat un fenotip adipos de tip visceral în depozitele inghinale care supraexprimă miR-149-3p. Aceste rezultate indică faptul că, pe lângă capacitatea de „rumenire” de a apăra împotriva hipotermiei în timpul expunerii la frig, depozitul adipos subcutanat este, de asemenea, capabil să „albească” pentru a păstra energia în timpul postului, probabil pentru a menține echilibrul energetic, prin miR-149-3p -reglementarea mediată a PRDM16.

Introducere

Recent, a devenit clar că WAT subcutanat și visceral au semnături unice de expresie genică 1. Mai mult, grăsimea subcutanată posedă o capacitate termogenică substanțială ca răspuns la stimularea la rece comparativ cu depozitele viscerale 14. O acumulare mare de celule asemănătoare maro (denumite celule bej/brite) în timpul expunerii la rece este cea mai proeminentă în depozitul inghinal subcutanat, în timp ce adipocitele viscerale sunt mai puțin susceptibile la „rumenire” 1. Controlul de dezvoltare și transcripție al celulelor bej a primit multă atenție, în principal din cauza rolurilor lor potențiale în apărarea împotriva obezității și a tulburărilor asociate.

Ca integrator al homeostaziei energetice, multe funcții fiziologice de bază furnizate de țesutul adipos au fost trecute cu vederea datorită asocierii lor cu obezitatea. Frigul și foamea au fost probabil stările de bază la oameni pe o parte substanțială a timpului evolutiv 15. Prin urmare, adipocitele maro/bej cu ardere de lipide sunt specializate pentru menținerea temperaturii corpului prin producerea căldurii într-un mediu rece, în timp ce adipocitele albe de stocare a lipidelor sunt adaptate pentru a face față deficitului de alimente 16. Apariția adipocitelor asemănătoare cu maro în WAT subcutanat indusă de frig sugerează că anumite procese adipoase sunt extraordinar de plastice ca răspuns la modificările indicilor de mediu 17,18. Postul este definit ca un set coordonat de modificări metabolice care economisesc consumul de carbohidrați și sporesc dependența de grăsimi ca sursă de energie 19. Deși mai multe studii au raportat că mobilizarea depozitului subcutanat pare a fi mai mică decât cea a grăsimii viscerale în timpul foametei, o provocare importantă este înțelegerea mecanismelor moleculare prin care modificările fiziologice reglează aceste diferite depozite adipoase albe 20 .

Domeniul PR care conține 16 (PRDM16) este o proteină de deget de zinc care funcționează ca o schimbare a destinului celulei bidirecționale între mioblastele scheletici și promovează diferențierea BAT 2,3. În plus, expresia ectopică a PRDM16 în adipocite induce puternic programul termogen în depozitele subcutanate, dar nu și în grăsimea viscerală 5. În special, nivelurile de ARNm și proteine PRDM16 sunt dependente de depozit, probabil datorită stabilității diferențiale a proteinei PRDM16 în depozitele subcutanate și viscerale 1.20. O atenție semnificativă a fost concentrată asupra rolului microARN-urilor (miARN) în funcția adipocitelor. În special, mai mulți miARN au un efect preferențial asupra diferențierii și funcției celulelor maro și bej, inclusiv unele care vizează PRDM16 (referințe 21, 22, 23, 24, 25).

Aici, raportăm că, după 24 de ore de privare a alimentelor, WAT inghinal subcutanat (ingWAT) preia multe dintre caracteristicile morfologice și moleculare ale grăsimii viscerale pentru a păstra energia prin suprimarea mediată de miR-149-3p a PRDM16. Aceste date dezvăluie rolul critic al WAT subcutanat în reglarea echilibrului energetic prin reglarea PRDM16 mediată de miARN.

Rezultate

Postul mobilizează mai multe grăsimi viscerale decât depozitul subcutanat

Postul acționează comutatoare fenotip de tip visceral în ingWAT

Postul suprimă termogeneza ingWAT prin inhibarea PRDM16

miR-149-3p care vizează direct PRDM16 în ingWAT subcutanat

Inhibarea miR-149-3p stimulează rumenirea adipocitelor Ing

miR-149-3p induce diferențierea viscerală a adipocitelor Ing

Inhibarea ingWAT a miR-149-3p crește termogeneza șoarecilor

miR-149-3p determină visceralizarea parțială a ingWAT la șoareci

Discuţie

După 24 de ore de post, ingWAT subcutanat preia multe dintre caracteristicile morfologice și moleculare ale grăsimii viscerale pentru a păstra energia prin suprimarea PRDM16 mediată de miR-149-3p. Prin contrast, expunerea la rece de 24 de ore a scăzut miR-149-3p și a dus la creșterea nivelului de proteine PRDM16 și la termogeneza adaptativă în ingWAT. Aceste descoperiri dezvăluie plasticitatea extraordinară a WAT subcutanat și rolul său critic în reglarea homeostaziei energetice, în special ca răspuns la diferite schimbări fiziologice. BAT, țesut adipos maro; SubQ, subcutanat; VISC, visceral; WAT, țesut adipos alb.

miR-149-3p a fost rar investigat. Studiul nostru a demonstrat că miR-149-3p vizează direct și reglează negativ Prdm16 și că inhibarea miR-149-3p promovează diferențierea precursorilor de la celulele subcutanate la cele bej, ducând astfel la creșterea activității mitocondriale (figurile 4 și 5). Cu toate acestea, niciuna dintre aceste modificări nu a fost observată în adipocite epididimale epuizate cu miR-149-3p, sugerând că miR-149-3p ar putea avea roluri specifice țesuturilor. Acest lucru s-ar putea datora faptului că expresia Prdm16 este mult mai scăzută în epiWAT decât în ingWAT 1. În plus, manipularea depozitelor de grăsime este un obiectiv terapeutic evident, dar întreruperea diferențierii normale sau a dezvoltării WAT provoacă lipodistrofie atât la oameni, cât și la animale experimentale. Aici, am demonstrat că inhibarea subcutanată prin dezvoltarea celulelor bej activate anti-miR-149-3p în ingWAT și ulterior a crescut cheltuielile de energie ale întregului corp fără a provoca disfuncționalități în alte țesuturi, care ar putea fi o strategie potențială pentru a contracara obezitatea (Fig. 7 ).

Suntem încă în procesul de înțelegere a asemănărilor și diferențelor dintre țesutul adipos subcutanat și visceral. Aici, arătăm că, pe lângă capacitatea de „rumenire” de a se apăra împotriva hipotermiei în timpul expunerii la frig, WAT subcutanat capătă multe caracteristici ale WAT visceral pentru a păstra energia în timpul postului prin reglarea PRDM16 mediată de miARN. Aceste date sugerează un rol important pentru subcutanat în reglarea homeostaziei energetice, mai ales atunci când întâmpină diferite modificări fiziologice.