Osteomielita multifocală recurentă cronică și bolile conexe - Actualizare privind patogeneza

Allison J. Cox

1 Universitatea din Iowa Carver College of Medicine, Departamentul de Pediatrie, Iowa City, IA, SUA

osteomielita

Yongdong Zhao

2 Reumatologie Pediatrică, Spitalul de Copii din Seattle, Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Washington, Seattle, WA

Polly J. Ferguson

1 Universitatea din Iowa Carver College of Medicine, Departamentul de Pediatrie, Iowa City, IA, SUA

3 Program de inflamație la Universitatea din Iowa

Abstract

Scopul revizuirii

Ne concentrăm pe progresele recente în înțelegerea factorilor genetici, moleculari, imunologici și de mediu implicați în patogeneza bolilor osoase autoinflamatorii, inclusiv formele sindromice și nesindromice ale osteomielitei multifocale recurente cronice (CRMO).

Descoperiri recente

Dovezile care implică calea IL-1 în patogeneza formelor mendeliene ale CRMO sunt în creștere. LIPIN2 poate regla inflammasomul NLRP3 prin afectarea activării receptorului P2 × 7, iar colesterolul intracelular poate modula curenții P2 × 7R. Lucrul la un model de CRMO la șoarece demonstrează că manipularea dietetică poate modifica microbiomul și poate proteja acești șoareci de la dezvoltarea osteomielitei sterile in vivo.

rezumat

Deși baza genetică și imunologică a CRMO nesindromic rămâne doar parțial înțeleasă, calea IL-1 este esențială pentru patogenie în tulburările osoase autoinflamatorii sindromice. Lucrările recente implică lipidele și microbiomul în osteomielita sterilă.

Introducere

Inflamația osoasă sterilă este fenotipul central al tulburărilor osoase autoinflamatorii care includ osteomielita multifocală cronică recurentă (CRMO), sindromul Majeed și deficiența antagonistului receptorului interleukin-1 (DIRA). În plus, există atât modele murine cât și canine ale bolii. Aceste boli afectează în principal copiii, dar pot apărea și la adulți. CRMO este cea mai frecventă tulburare autoinflamatorie pediatrică, în timp ce la adulți se utilizează diagnosticul de sinovită, acnee, pustuloză, hiperostoză, osteită (SAPHO). Nu este clar dacă CRMO și sindromul SAPHO sunt aceeași tulburare cu ușoară variabilitate a fenotipului în funcție de vârstă (adică doar diferențe de nomenclatură în medicina adultă și pediatrică) sau două tulburări distincte. Nomenclatura complicată în continuare este că termenul CRMO și osteomielita cronică non-bacteriană (CNO) sunt ambii folosiți în literatură destul de interschimbabil. În acest manuscris, vom folosi termenul CRMO și ne vom concentra asupra progreselor recente în înțelegerea osteomielitei sterile.

CRMO - Prezentare clinică

Semnul distinctiv al CRMO și al tuturor afecțiunilor osoase autoinflamatorii este osteomielita sterilă care afectează unul sau mai multe oase. Poate avea o evoluție cronică neîncetată, dar mai des apare inflamația recidivantă și remitentă (1, 2). Există o asociere puternică a CRMO cu antecedente personale sau familiale de tulburări inflamatorii ale pielii, ale tractului intestinal și ale articulațiilor care sugerează patogeneza bolii comune. Psoriazisul vulgar, pustuloza palmar-plantară, boala Crohn și artrita inflamatorie sunt cele mai frecvente comorbidități, dar au fost raportate și alte asociații (2-8). Există rapoarte despre apariția familială a CRMO, dar acest lucru este neobișnuit (9, 10).

CRMO - Genetică și patogeneză

CRMO poate fi determinat genetic. Mutații în LPIN2, Pstpip2, IL1RN și FBLIM1 au fost găsite la modelele umane și murine ale CRMO (24-29). Cu toate acestea, mutațiile acestor gene explică o minoritate foarte mică de pacienți cu CRMO și, pentru majoritatea, factorii genetici predispozanți la boală rămân neclare. Din fericire, în ciuda faptului că a explicat doar o minoritate a cazurilor de CRMO, modelele cu o singură genă de CRMO au fost foarte utile pentru a ne înțelege mai bine patogeneza bolii. Restul acestui manuscris va rezuma progresele științifice recente în domeniu.

Sindromul Majeed și LPIN2

Sindromul Majeed (OMIM # 609628) este o afecțiune autoinflamatorie extrem de rară care se prezintă cu CRMO și anemie diseritropoietică cu sau fără dermatoză neutrofilă [sindromul dulce sau pustuloza] (24, 30-33). Este o boală autozomală recesivă datorată mutațiilor din LPIN2, care codifică LIPIN2, o fosfatază a acidului fosfatidic (PAP) importantă în metabolismul lipidelor (34). Treisprezece pacienți cu mutație pozitivă au fost confirmați în literatură (24, 30, 33, 35, 36). Cu fiecare caz raportat, a devenit din ce în ce mai evident că există variabilitate fenotipică. În timp ce toți au avut CRMO și anemie, triada clasică, inclusiv dermatoza neutrofilă, apare la niveluri + și permeabilitatea membranei în timpul activării P2 × 7R (41). Luate împreună, munca lui Lorden și colab demonstrează că Lipin2 reduce efluxul K + promovat de ATP care duce la producția de IL-1β în aval, precum și la formarea de pori P2 × 7R, în timpul activării clasice Nlrp3 inflammasome (41). Aceste constatări confirmă faptul că sindromul Majeed este o boală autoinflamatorie și este mai specific o inflammasomopatie NLRP3. Aceasta oferă suport suplimentar pentru utilizarea blocantelor IL-1β în tratamentul sindromului Majeed.