Obezitatea la pacienții cu acondroplazie de la dovezi până la monitorizarea medicală Orphanet Journal of Rare
Abstract
Achondroplazia este o boală genetică rară care reprezintă cea mai comună formă de nanism cu membrele scurte. Se caracterizează prin anomalii ale creșterii osoase bine caracterizate și printr-o predispoziție puternică la obezitate abdominală pentru care cauzele sunt necunoscute. În ciuda faptului că a suscitat interes la sfârșitul secolului al XX-lea, există încă foarte puține date disponibile cu privire la acest aspect al patologiei. Astăzi, interesul crește din nou, iar unele studii propun acum ipoteze mecaniciste și îndrumări pentru gestionarea pacientului. Aceste date confirmă faptul că obezitatea este o problemă majoră de sănătate în acondroplazie, necesitând un management clinic precoce, dar complex. Îngrijirea anticipativă ar trebui să vizeze identificarea copiilor cu risc crescut de a dezvolta obezitate și intervenția pentru a preveni complicațiile metabolice la adulți. În această revizuire, regrupăm datele disponibile care caracterizează obezitatea în acondroplazie și identificăm instrumentele actuale utilizate pentru monitorizarea obezității la acești pacienți.
Introducere
Achondroplazia este o boală genetică rară care reprezintă cea mai comună formă de nanism cu membrele scurte care afectează aproximativ 250.000 de oameni din întreaga lume [1]. Mecanic, acondroplazia este o boală autosomală dominantă cauzată de o mutație a genei receptorului 3 (FGFR3) al factorului de creștere a fibroblastelor [2] care corespunde unei substituții Gly380Arg în 90% din cazuri [3,4,5]. Această mutație induce hiperactivarea căii de semnalizare Ras/Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) inhibând proliferarea și diferențierea condrocitelor [6,7,8]. Prin opoziție, hiperactivarea acestei căi joacă un rol pozitiv în diferențierea adipocitelor. Achondroplazia se caracterizează prin anomalii ale creșterii osoase ale căror mecanisme sunt bine cunoscute și printr-o predispoziție puternică la obezitate abdominală pentru care cauzele nu sunt pe deplin înțelese [1, 9,10,11].
Cu toate acestea, obezitatea a fost recunoscută de zeci de ani ca fiind o problemă majoră de sănătate în acondroplazie și, deși acest lucru nu a fost demonstrat formal în studiile de meta-analiză, se crede că agravează complicații precum stenoza coloanei vertebrale lombare, durerea articulară sau apneea de somn [12]. Unele observații clinice au arătat că, în contextul acondroplaziei, această dezvoltare atipică a obezității viscerale nu este asociată cu un profil diabetic, ci mai degrabă cu niveluri scăzute de insulină și glucoză [11, 13, 14].
Necesitatea unui management al obezității a devenit totuși evidentă și în 2008, Julie Hoover-Fong a propus o nouă curbă a indicelui de masă corporală (IMC) specific sexului și vârstei la copiii cu acondroplazie din SUA [15]. Mai multe referințe ale curbei de creștere au fost stabilite acum pe diferite continente [16, 17]. Cu toate acestea, monitorizarea medicală a pacientului este complexă, deoarece nu există standarde stabilite disponibile pentru evaluarea obezității la pacienții cu acondroplazie și în special la copii, ceea ce face dificilă efectuarea unui management clinic eficient. Scopul acestei reviste este de a propune un protocol de monitorizare în acondroplazie în raport cu evaluarea stării nutriționale. Detectarea precoce a obezității va ajuta la prevenirea și, în cele din urmă, tratarea acesteia, prin propunerea de recomandări dietetice adaptate.
Caracteristici specifice obezității și stării metabolice în acondroplazie
Dezvoltarea atipică și precoce a obezității
În acondroplazie, dezvoltarea obezității nu este tipică. Încă de la sfârșitul celui de-al doilea război mondial, Wade H. Brown și Louise Pearce au descris un model spontan de iepure de acondroplazie cu fenotip recesiv și mortalitate precoce în primele zile după naștere [18]. Au observat „un aspect curios din cauza pliurilor evidente ale pielii largi, redundante și a unui abdomen protuberant foarte mare”. În 1990, Owen și colab. a observat acumularea preferențială de țesut adipos abdominal la adulții cu acondroplazie [13]. Într-un studiu retrospectiv efectuat la copii cu acondroplazie, am identificat că dezvoltarea unei obezități abdominale are loc foarte devreme în copilărie și se agravează în timpul adolescenței [11]. Această dezvoltare abdominală preferențială a fost confirmată la șoarecii cu acondroplazie unde, în ciuda unei creșteri similare a masei totale de grăsime după o dietă bogată în grăsimi, repartiția țesutului adipos a fost diferită între șoarecii de tip sălbatic și șoarecii cu acondroplazie, cu o creștere importantă a dezvoltării țesutului adipos epididimal. la șoareci cu acondroplazie, în timp ce șoarecii de control au dezvoltat preferențial o creștere a țesutului adipos subcutanat [11].
Modificări ale metabolismului glucozei
Originea obezității în acondroplazie
Bilanțul energetic
Mutația FGFR3
Alte dovezi sugerează că mutațiile receptorului FGFR3 responsabile de modificările creșterii osoase ar putea fi asociate cu dezvoltarea obezității. Un raport care prezintă un caz de hipocondroplazie asociată cu acanthosis nigricans descrie IMC ridicat asociat cu rezistența la insulină fără dezvoltarea diabetului [34]. Această creștere a IMC a fost observată și la un pacient în vârstă de 16 ani cu hipocondroplazie (date nepublicate). Prin urmare, se pare că unele patologii asociază mutații în receptorul FGFR3 la originea unei patologii osoase și dezvoltarea obezității. În acest sens, receptorul FGFR3 ar putea fi un jucător obișnuit în complicațiile observate. Această ipoteză trebuie confirmată, dar ele pot oferi noi posibilități pentru tratamentul global al acondroplaziei.
Complicații legate de obezitate în acondroplazie
Deși acest lucru nu a fost demonstrat formal în studiile de meta-analiză, se crede că, în contextul acondroplaziei, obezitatea ar putea agrava complicațiile asociate cu patologia. Într-adevăr, dezvoltarea timpurie a obezității agravează vopseaua articulară, deformările picioarelor și potențialele complicații neurologice și ortopedice la nivelul coloanei lombare prin creșterea stenozei canalului lombar [35, 36]. Mai multe studii au asociat obezitatea cu un risc crescut de apnee în somn la copii și adulți [37, 38]. Un studiu efectuat pe parcursul a 42 de ani a arătat o incidență de două ori mai mare a bolilor cardiovasculare la pacienții cu acondroplazie, comparativ cu populația de dimensiuni medii, sugerând că aceasta ar putea fi legată de o creștere a raportului talie-șold [39]. Prin urmare, la pacienții cu acondroplazie, obezitatea ar putea agrava riscul apneei în somn și a mortalității cardiovasculare precoce observate [23, 38, 40].
Managementul curent al obezității la pacienții cu acondroplazie
Recomandări dietetice bazate pe dovezi clinice
Pentru a gestiona mai bine obezitatea, este necesar să se ia în considerare potențialul efect nutrigenetic al genei FGFR3 în contextul acondroplaziei. Mai multe molecule precum proteina asociată masei grase și obezității (sau dioxigenazei dependente de alfa-cetoglutarat FTO), receptorului Melanocortinei 4 (MC4R) sau apolipoproteinei (APOE), participă la reglarea poftei de mâncare, termogeneză, adipogeneză și pot prezenta polimorfisme permițând tratament dietetic individualizat în funcție de alelele de risc purtate [41]. Există puține dovezi disponibile până acum cu privire la gena FGFR3, prin urmare, recomandările pentru acești pacienți ar trebui să fie generale, deoarece nu există o dietă optimă pentru prevenirea sau tratamentul obezității [42].
În contextul acondroplaziei, dacă răspunsul metabolic la diferite intervenții dietetice este condiționat de nutrigenetică, întrebarea este să știm ce cantitate și calitate de macronutrienți din dietă este cea mai potrivită. Procentul de macronutrienți în raport cu valoarea energetică totală a dietei poate fi una dintre cheile intervenției dietetice în acondroplazie și, dacă acest lucru este confirmat, ar fi necesar să reajustați procentele recomandate de proteine, carbohidrați și grăsimi, la nevoile reale. Ar trebui efectuate studii de intervenție pentru a arăta răspunsul metabolic după administrarea diferitelor proporții de carbohidrați, lipide și proteine în dietă. Pe lângă carbohidrați sau grăsimi, ar trebui luați în considerare și alți nutrienți sau substanțe conținute în alimente cu capacitatea de a declanșa sau modula răspunsul metabolic.