Obezitatea este un factor de creștere a fibroblastelor 21 (FGF21) -Diabet de stat rezistent
Abstract
OBIECTIV Factorul de creștere a fibroblastelor 21 (FGF21) este un mediator cheie al oxidării acizilor grași și al metabolismului lipidelor. Dozele farmacologice de FGF21 îmbunătățesc toleranța la glucoză, scad acizii grași fără ser și conduc la pierderea în greutate la șoarecii obezi. În mod surprinzător, totuși, nivelurile de FGF21 sunt crescute la șoarecii obezi ob/ob și db/db și se corelează pozitiv cu IMC la om. Cu toate acestea, efectele benefice așteptate ale FGF21 endogen pentru a crește toleranța la glucoză și a reduce trigliceridele circulante sunt absente în obezitate.
PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII Pentru a testa ipoteza că obezitatea este o stare de rezistență la FGF21, am evaluat răspunsul șoarecilor obezi la administrarea exogenă de FGF21. Făcând acest lucru, am evaluat impactul obezității induse de dietă asupra semnalizării FGF21 și a evenimentelor transcripționale rezultate în ficat și țesutul adipos alb. De asemenea, am analizat impactul fiziologic al rezistenței la FGF21 prin evaluarea parametrilor serici care sunt reglați acut de FGF21.
REZULTATE Când șoarecii obezi sunt tratați cu FGF21, aceștia prezintă atât un răspuns de semnalizare atenuat semnificativ, astfel cum este evaluat prin fosforilarea proteinei kinazei 1 și 2 (ERK1/2) extracelulare, precum și o inducție afectată a genelor țintă FGF21, inclusiv cFos și EGR1. Aceste efecte au fost observate atât în ficat, cât și în grăsimi. În mod similar, modificările parametrilor serici, cum ar fi scăderea glucozei și a acizilor grași liberi, sunt atenuate la șoarecii DIO tratați cu FGF21.
CONCLUZII Aceste date demonstrează că șoarecii DIO au crescut nivelurile endogene de FGF21 și răspund slab la FGF21 exogen. Prin urmare, propunem că obezitatea este o stare rezistentă la FGF21.
Factorul de creștere a fibroblastului 21 (FGF21) a apărut ca un mediator cheie al stării de post și contribuie la reglarea lipolizei în țesutul adipos alb (WAT) (1-3), precum și la creșterea utilizării substratului prin creșterea oxidării acizilor grași în ficat (4 ). În plus, alte studii au descoperit că FGF21 crește absorbția glucozei independentă de insulină în adipocitele 3T3L1. Tratamentul șoarecilor ob/ob cu doze farmacologice de FGF21 duce la o toleranță îmbunătățită la glucoză și la trigliceride serice reduse (5). Studiile ulterioare au raportat că tratamentul cronic al șoarecilor obezi induse de dietă (DIO) cu FGF21 duce, de asemenea, la un profil metabolic îmbunătățit (6,7). Un efect similar a fost raportat la maimuțele diabetice (8). În concordanță cu acțiunile sale privind oxidarea lipidelor în ficat și lipoliza în WAT, șoarecii lipsiți de FGF21 demonstrează un fenotip de obezitate ușoară și un răspuns atipic la hrănirea unei diete ketogenice (9).
FGF21 se leagă de izoforme ale receptorilor FGF 1, 2, 3 și 4 (10-12) în prezența unui co-receptor critic numit „βKlotho”. Acest lucru duce la dimerizarea rapidă și autofosforilarea receptorului FGF, care recrutează și activează cascada de semnalizare a kinazei ras/raf MAP. Aceasta duce în cele din urmă la activarea proteinei kinazei 1 și 2 activate mitogen extracelular (ERK1/2), care se translocează în nucleu și activează un subset de factori de transcripție. O parte a acestui proces este activarea factorilor de transcripție care reglează elementele răspunsului seric, ducând la inducerea expresiei genei timpurii imediat. Acum este bine stabilit că tratamentul exogen al FGF21 duce la o inducere rapidă a fosforilării ERK1/2 în depozitele de țesut adipos (13-15). În plus, laboratorul nostru și alții (15) au găsit rezultate similare în ficat.
Bogăția de date despre această peptidă sugerează că FGF21 poate fi o moleculă excelentă candidat pentru tratamentul terapeutic al diabetului și al bolilor cardiovasculare asociate cu obezitatea. Prin urmare, este surprinzător faptul că în stările obeze, care sunt de obicei asociate cu intoleranța la glucoză, nivelurile serice de FGF21 sunt ridicate. De fapt, atât la obezii induse de dieta rozătoarelor (DIO) (16), cât și la șoarecii obezi genetici db/db (17) și ob/ob, expresia FGF21 este crescută în WAT și ficat (18). În plus, la om, nivelurile circulante de FGF21 s-au dovedit a fi corelate pozitiv cu IMC (17,19). Această creștere a nivelurilor circulante se observă în contextul toleranței la glucoză afectată și a acumulării crescute de lipide în ficat. Acest lucru sugerează că, în starea obeză, FGF21 nu reușește să-și exercite efectele scontate asupra homeostaziei glucozei și a oxidării lipidelor. În concordanță cu acest lucru, un articol recent a constatat că perfuzia acută continuă de FGF21 pentru controlul șoarecilor duce la scăderea cantității de glucoză hepatică și la sensibilitate crescută la insulină, fără a avea niciun efect asupra șoarecilor ob/ob obezi (20). Aceste date ne-au condus la ipoteza că obezitatea este o stare rezistentă la FGF21.
Pentru a testa această ipoteză, am examinat efectele FGF21 exogene asupra transducției semnalului și a expresiei genice în ficat și WAT a șoarecilor DIO și slabi. Am constatat că șoarecii DIO afișează un răspuns de semnalizare sever afectat la FGF21 și un efect atenuat pentru a induce expresia genelor țintă. În plus, tratamentul cu doză mică de FGF21 a fost asociat cu o îmbunătățire afectată a parametrilor serici la șoarecii DIO. Aceste constatări sunt în concordanță cu obezitatea fiind o stare rezistentă la FGF21.