Obezitatea crește sensibilitatea la leziuni hepatice ale endotoxinei. Implicații pentru patogeneza
Obezitatea este un factor de risc pentru o serie de boli diverse, inclusiv diabetul de tip II, hiperlipidemia, bolile cardiovasculare, osteoartrita și diverse infecții (1). Deși boala hepatică nu este apreciată pe scară largă ca o complicație a obezității, dovezile epidemiologice sugerează că obezitatea crește riscul de ciroză. De exemplu, în seria de autopsii, obezitatea a fost identificată ca singurul factor de risc pentru boala hepatică la 12% dintre subiecții cirotici (2). În schimb, ciroza este de aproximativ șase ori mai răspândită la indivizii obezi decât la populația generală (2-4).
Patogeneza bolilor hepatice asociate cu obezitatea este necunoscută. Se crede că apare progresia treptată de la steatoza hepatică la steatohepatită și, în cele din urmă, la ciroză (5-7). Steatoza hepatică este frecventă la indivizii obezi și a fost documentată la indivizii cu 10% peste greutatea corporală ideală (3). Deși cel puțin 40% dintre pacienții cu obezitate morbidă care suferă o intervenție chirurgicală abdominală pentru tratarea obezității prezintă steatoză hepatică (8, 9), doar o fracțiune dintre persoanele obeze cu steatoză dezvoltă ciroză. Progresia bolii pare să necesite unul sau mai multe episoade antecedente de steatohepatită. Caracteristicile histologice ale steatohepatitei legate de obezitate seamănă cu cele ale steatohepatitei induse de alcool (10, 11). Se crede că steatohepatita declanșează un răspuns fibrogen care ar putea duce la depunerea semnificativă de colagen și nodularitate hepatică, adică ciroză. Acest lucru este susținut de date care indică faptul că mai puțin de 10% dintre subiecții obezi cu steatohepatită prezintă morfologie hepatică normală 5 ani mai târziu și că aproape 40% au devenit cirotici (5, 6). Steatohepatita este, de asemenea, o condiție prealabilă importantă pentru ciroza legată de alcool (12, 13), deci este tentant să speculăm că, la fel ca și alcoolul, obezitatea predispune persoanele la steatohepatită.
Dovezile experimentale sugerează că produsele derivate din intestin, inclusiv lipopolizaharida bacteriană (LPS) și endotoxina, sunt implicate în patogeneza steatohepatitei asociate alcoolului (14). De interes, chirurgia de bypass jejunoileal, o procedură care crește endotoxemia portală, nu mai este preferată ca tratament pentru obezitatea morbidă, deoarece este asociată cu o incidență extrem de mare de steatohepatită și ciroză la acești indivizi (8, 9). Luate împreună, aceste observații sugerează că obezitatea ar putea predispune persoanele la boli hepatice prin creșterea sensibilității hepatice la endotoxină. Pentru a testa această ipoteză, două tulpini diferite de rozătoare obeze genetic (și colegii lor slabi) au fost tratate cu niveluri scăzute de LPS, după care au fost comparate apariția enzimelor specifice ficatului în sânge, histologia ficatului și ratele de supraviețuire. Rezultatele noastre demonstrează creșterea hepatotoxicității și scăderea supraviețuirii după expunerea la LPS în ambele tulpini obeze și sugerează două mecanisme - funcția celulară Kupffer modificată și sensibilitatea crescută a hepatocitelor la factorul de necroză tumorală α (TNFα) - care ar putea media sensibilitatea obezității la endotoxină.