Obezitate, inflamație și cancer de ficat
Soare Beicheng
1 Centrul de transplant hepatic al primului spital afiliat și centru de cancer, Universitatea de Medicină Nanjing, Nanjing, provincia Jiangsu, PR China
Michael Karin
2 Laborator de reglare genică și transducție a semnalului, Departamentul de farmacologie și patologie, Cancer Center, UCSD School of Medicine, La Jolla, California 92093-0723, SUA
Abstract
Obezitatea a devenit o problemă majoră de sănătate publică universală, cu o prevalență crescândă atât la adulți, cât și la copii în secolul 21, chiar și în țările în curs de dezvoltare. Studii epidemiologice extinse relevă o legătură puternică între obezitate și dezvoltarea și progresia diferitelor tipuri de cancer. Legătura dintre obezitate și cancerul hepatic este deosebit de puternică, iar obezitatea duce adesea la boli hepatice, cum ar fi boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) și steatohepatita non-alcoolică mai severă (NASH). NASH se caracterizează prin inflamație hepatică grasă și se crede că provoacă fibroză și ciroză. Acesta din urmă este un factor de risc cunoscut al cancerului hepatic. De fapt, datorită prevalenței sale mult mai mari, obezitatea poate contribui mult mai mult la sarcina generală a carcinomului hepatocelular decât infecția cu virusurile hepatitei. Aici analizăm și discutăm progresele recente în elucidarea modificărilor celulare și moleculare și a căilor de semnalizare asociate cu obezitatea și inflamația ficatului și contribuția lor la hepatocarcinogeneză.
Introducere
Trei mecanisme presupuse pentru hepatocarcinogeneza indusă de obezitate și promovată de obezitate. ROS, specii reactive de oxigen; RNS, specii reactive de azot
Obezitate și carcinom hepatocelular
Creșterea constantă a IMC a devenit o pandemie la nivel mondial și în prezent se estimează că va provoca peste 90.000 de decese legate de cancer pe an doar în SUA [6]. Incidența obezității atât la adulți, cât și la copii în ultimele trei decenii a crescut drastic, de asemenea, în alte părți ale lumii, inclusiv în țări în curs de dezvoltare precum China și India [11-14]. Obezitatea s-a dovedit a fi un factor de risc independent pentru unele afecțiuni maligne, inclusiv cancer de sân, cancer endometrial, cancer de colon, carcinom cu celule renale, adenocarcinom esofagian, adenocarcinom ductal pancreatic și HCC [3, 15-19]. Mai mult, obezitatea este asociată cu un prognostic slab al cancerului de sân și al cancerului de colon [19, 20].
HCC este forma dominantă a carcinomului hepatic primar (PLC), ocupând locul șase în ceea ce privește incidența și al treilea în ceea ce privește mortalitatea dintre toate tipurile de cancer. HCC reprezintă 85% până la 90% din PLC la nivel mondial și constituie 70% până la 75% din cazurile de PLC din SUA [21-23]. Deși infecțiile cu VHB și VHC sunt considerate ca factori de risc majori ai HCC la nivel mondial, cel puțin în SUA, obezitatea este probabil principalul factor de risc alături de alți factori non-virali, precum diabetul zaharat de tip 2, alcoolul, tutunul și contraceptivele orale. [23, 24]. Obezitatea reprezintă, de asemenea, un factor de risc independent HCC la pacienții cu ciroză alcoolică și ciroză criptogenă [3]. Un studiu de urmărire din Taiwan a implicat efecte sinergice între tulburările metabolice (obezitate și diabet) și hepatita virală, riscul de HCC crescând de peste 100 de ori în purtătorii de VHB sau VHC cu obezitate și diabet [25].
Citokine și adipokine în inflamația hepatică indusă de obezitate
Adipokine, citokine și hepatocarcinogeneză. Acizii grași liberi excesivi (FFA) pot activa diverse celule imune și pot provoca moartea celulelor hepatocitelor. Mai mult, resturile celulare, citokinele pro-inflamatorii și adipokinele pot spori în continuare secreția de TNF și IL-6 din celulele Kupffer, ducând la activarea moleculelor de semnalizare din aval, cum ar fi STAT3 în hepatocite care contribuie la hepatocarcinogeneză.
Mai multe citokine au o influență puternică asupra reglării rezistenței la insulină în contextul inflamației hepatice. TNF este produs în principal de macrofage, dar și de țesutul adipos al șoarecilor obezi și al bărbaților [57]. Mai mult, s-a demonstrat că TNF joacă un rol semnificativ în rezistența la insulină cel puțin la șoareci [58]. Expresia crescută a ARNm și proteine TNF a fost detectată la rozătoarele obeze și la oameni. Pierderea TNF sau a receptorilor săi (TNFR1 și TNFR2) îmbunătățește sensibilitatea la insulină la șoarecii obezi [59]. Cu toate acestea, neutralizarea TNF sa dovedit a fi ineficientă în restabilirea sensibilității la insulină la pacienții diabetici [60, 61]. Sensibilitatea la insulină la șoarecii ob/ob cu deficit de leptină este îmbunătățită prin epuizarea IL-6 folosind un anticorp neutralizant [62], în plus, un studiu recent a arătat că IL-6 poate inhiba semnalizarea insulinei în hepatocite [63]. Cu toate acestea, până în prezent nu au fost raportate studii clinice privind capacitatea medicamentelor anti-IL-6 de a îmbunătăți sensibilitatea la insulină și metabolismul hepatic. Mai mult, sa constatat că administrarea unui inhibitor de anticorp anti-receptor IL-6 provoacă o creștere tranzitorie a lipoproteinelor serice [64].