Obezitate hipotalamică după mecanisme, diagnostic și tratament pentru craniofaringiom

Robert H. Lustig

1 Departamentul de Pediatrie, Universitatea din California San Francisco, San Francisco, CA, SUA

Abstract

Obezitatea este o complicație obișnuită după terapia cu craniofaringiom, care apare la până la 75% dintre supraviețuitori. Creșterea în greutate este diferită de cea a obezității normale, prin aceea că apare chiar și cu restricție calorică, iar încercările de modificare a stilului de viață sunt inutile pentru a preveni sau trata obezitatea. Patogeneza acestei afecțiuni implică incapacitatea de a transduce semnalele hormonale aferente de adipozitate, imitând efectiv o stare de înfometare a SNC. Activitatea simpatică eferentă scade, ducând la stări de rău și reducerea cheltuielilor de energie, iar activitatea vagală crește, rezultând creșterea secreției de insulină și a adipogenezei. Intervenția în stilul de viață este în esență inutilă în acest sindrom, denumit „obezitate hipotalamică”. Tratamentul farmacologic este, de asemenea, dificil, constând din substanțe adrenergice pentru a imita activitatea simpatică sau suprimarea secreției de insulină cu octreotidă sau ambele. Recent, chirurgia bariatrică (by-pass gastric Roux-en-Y, bandare gastrică laparoscopică, vagotomie truncală) a fost de asemenea încercată cu rezultate variabile. Este necesar un management precoce și intensiv pentru a atenua obezitatea și consecințele sale negative.

Introducere

Când vine vorba de tumori cerebrale, prevalează cele trei legi ale proprietății imobiliare din New York: „Locație, locație, locație”. Craniofaringioamele sunt mai puțin problematice pentru ceea ce sunt decât pentru locul în care se află. Hipotalamusul, așa cum este adevărat pentru majoritatea sistemelor hormonale, este sediul anatomic al reglării energiei periferice. Când hipotalamusul este deteriorat, apare un sindrom de creștere în greutate intratabil. Acest sindrom, denumit „obezitate hipotalamică”, descris inițial de Babinski (1900) și Frohlich (1901) la începutul secolului al XX-lea, documentează „organicitatea” obezității. Obezitatea hipotalamică poate apărea din cauza tumorii în sine, a intervenției chirurgicale pentru extirparea acesteia sau a radioterapiei ulterioare (Bray, 1984; Lustig, 2002). Deși această comorbiditate se manifestă de obicei la copii datorită incidenței crescute a tumorilor localizate în fosa posterioară (Stahnke și colab., 1984; Sorva, 1988; Pinto și colab., 2000), adulții pot prezenta, de asemenea, creșteri în greutate similare după finalizare . de terapie (Daousi și colab., 2005). Craniofaringiomul reprezintă jumătate din cazurile raportate, alte tumori de fosă posterioară contribuind fiecare cu un număr mai mic. Cu toate acestea, sindromul a fost raportat și în cazuri de pseudotumor cerebral, traume și boli infiltrative sau inflamatorii ale hipotalamusului (Bray, 1984).

Incidența și factorii de risc

Obezitatea hipotalamică poate apărea ca răspuns la orice leziune hipotalamică. Majoritatea studiilor au fost efectuate în populația supraviețuitoare a leucemiei limfoblastice acute (LUC) (Lustig, 2002; Rogers și colab., 2005), în care obezitatea se poate datora mai multor factori, inclusiv glucocorticoizi și modificări ale activității. Cu toate acestea, majoritatea acestor studii documentează o creștere anormală a greutății la înălțime mult timp după ce terapia tumorală a fost întreruptă și multe dintre aceste studii demonstrează că radiația craniană este un factor de risc important (Lustig, 2002).

Mai recent, Müller și colab. (2011), respectiv, au evaluat datele rezultatelor pe termen lung pe baza de date Kraniopharyngeom din Germania. În această analiză, implicarea hipotalamică preoperatorie a fost implicată în mod specific în dezvoltarea obezității hipotalamice postoperatorii, sugerând din nou că localizarea tumorii este cel mai important factor de risc pentru obezitate.

Calea de feedback negativ a bilanțului energetic

Studiile pe animale care elaborează calea de echilibru energetic cu feedback negativ au prezis patogeneza și simptomatologia obezității hipotalamice. Acest lucru poate fi cel mai bine descris ca „rezistență organică la leptină”; adică un eșec în semnalizarea leptinei în brațul aferent, din cauza leziunilor hipotalamice; conducând la disfuncție autonomă în brațul eferent, promovând cheltuieli de energie inadecvate și stocare excesivă de energie.

Brațul aferent

În schimb, în starea de repaus alimentat, secreția gastrică de grelină este crescută (Kamegai și colab., 2000; Tschöp și colab., 2000), în timp ce nivelurile de leptină, insulină și PYY sunt scăzute, ceea ce duce la stimularea căii orexigenice (NPY)/AgRP) și antagonismul căii anorexigenice (α-MSH/CART). Lipsa rezultată a presiunii anorexigenice asupra MC4R are ca rezultat un comportament crescut de hrănire și o eficiență energetică (cu oxidare redusă a grăsimilor), pentru a stoca substratul energetic ca grăsime. Acest lucru se realizează prin transducția semnalului în calea eferentă, constând din sistemul nervos simpatic (SNS) și vag (vezi mai jos).

Brațul eferent

Din PVN și LHA, proiecții eferente sinapsă în locus coeruleus (LC), care controlează SNS; și în nucleul motor dorsal al vagului (DMV), care controlează nervul vag, ieșirea principală a sistemului nervos parasimpatic.

În starea completă de energie, nivelurile ridicate de leptină și insulină determină brațul anorexigenic să activeze SNS (Muntzel și colab., 1994; Vollenweider și colab., 1995; Rahmouni și colab., 2003). Stimularea receptorilor β2-adrenergici de către SNS (Blaak și colab., 1993) măresc expresia a numeroase gene din mușchiul scheletic (Viguerie și colab., 2004), care promovează biogeneza mitocondrială, glicogenoliza, termogeneza și mișcarea crescută (Boss et. al. al., 1999; Lowell și Spiegelman, 2000), toate asociate cu creșterea cheltuielilor de energie (Collins și colab., 1996). SNS activează, de asemenea, adrenoreceptorii α2a- și α2c pe celula β, care stimulează Gi și inhibă adenil ciclaza, AMPc inferior și mențin canalele de potasiu într-o configurație deschisă cu un potențial negativ de membrană de repaus (Sharp, 1996), pentru a reduce secreția de insulină pancreatică și, astfel, reduce depunerea de energie în țesutul adipos. În cele din urmă, activarea SNS stimulează receptorul β3-adrenergic de pe adipocit pentru a promova lipoliza (Susulic și colab., 1995). Aceste evenimente simpatice coordonate servesc la reducerea expresiei și secreției de leptină a țesutului adipos; astfel se formează o buclă de feedback negativ cu sistemul aferent (Figura 1).

Reglarea neuroendocrină a echilibrului energetic. Sistemul aferent: semnalele neuronale (de exemplu, vagale) și hormonale (grelină, insulină, leptină) sunt generate din ficat, intestin, pancreas și adipos. În plus, se elaborează norepinefrină din locus cœruleus și serotonină (5-HT) din rafa mediană. Aceste semnale de sațietate vs. foamea și slăbiciunea vs. grăsimea este interpretată în hipotalamusul ventromedial (VMH). Aceste semnale sunt apoi integrate în nucleul paraventricular (PVN) și hipotalamusul lateral (LHA). Sistemul eferent: semnalele eferente din aceste zone stimulează la rândul lor sistemul nervos simpatic (SNS) să cheltuiască energie prin activarea receptorilor β3-adrenergici și decuplarea proteinelor în adipocit, pentru a elibera energie sub formă de lipoliză, căldură sau activitate fizică. Dimpotrivă, sistemul nervos parasimpatic (vagal eferent) crește secreția de insulină, cu adipogeneza rezultată și stocarea energiei, și crește, de asemenea, sensibilitatea la insulină prin efecte directe asupra țesutului adipos (Lustig, 2006). De la Nature Publishing Group, cu permisiunea.

În schimb, în starea de repaus alimentar, leptina și insulina sunt scăzute, ducând la reducerea tonusului SNS și la termogeneza musculară scheletică redusă și la lipoliza țesutului adipos redusă. În plus, LHA și PVN trimit proiecții eferente care locuiesc în fasciculul longitudinal medial către nervul DMV (Powley și Laughton, 1981). Prin încetinirea ritmului cardiac, vagul reduce consumul de oxigen miocardic. Prin efectele sale asupra tractului digestiv, vagul promovează peristaltismul și absorbția substratului energetic. Prin efectele sale asupra adipocitului, vagul promovează creșterea activității lipoproteinelor lipazice pentru a crește clearance-ul substratului energetic în țesutul adipos (Boden și Hoeldtke, 2003). În cele din urmă, prin efecte asupra celulei β (D'Alessio și colab., 2001), vagul accentuează hipersecreția de insulină postprandială ca răspuns la o masă, care promovează depunerea de energie în adipocit (Rohner-Jeanrenaud și Jeanrenaud, 1985; Marin et. al., 1988; Peles și colab., 1995; Lustig, 2003). Neurotransmisia vagală hiperactivă crește secreția de insulină prin trei mecanisme distincte, dar suprapuse (Gilon și Henquin, 2001; Figura Figura 2):