O mutație a genei receptorului de leptină umană provoacă obezitate și disfuncții hipofizare Natura

Abstract

Hormonul leptin specific adipocitului, produsul atârna (ob) genă, reglează masa țesutului adipos prin efecte hipotalamice asupra sațietății și cheltuielilor de energie 1,2,3,4. Leptina acționează prin receptorul leptinei, un receptor cu un singur domeniu transmembranar din familia receptorilor citokinici 5,6,7. La rozătoare, mutațiile homozigote ale genelor care codifică leptina 1 sau receptorul leptinei 6 provoacă obezitate morbidă cu debut precoce, hiperfagie și cheltuieli energetice reduse. Aceste rozătoare prezintă, de asemenea, hipercortizolemie, modificări ale homeostaziei glucozei, dislipidemie și infertilitate datorate hipogonadismului hipogonadotropic 8. La om, deficiența de leptină datorată unei mutații a genei leptinei este asociată cu obezitatea cu debut precoce 9. Aici descriem o mutație homozigotă în gena receptorului de leptină umană care are ca rezultat un receptor de leptină trunchiat lipsit atât de domeniile transmembranare, cât și de cele intracelulare. În plus față de obezitatea lor morbidă cu debut precoce, pacienții homozigoti pentru această mutație nu au dezvoltare pubertară și secreția lor de hormon de creștere și tirotropină este redusă. Aceste rezultate indică faptul că leptina este un regulator fiziologic important al mai multor funcții endocrine la om.

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 3,58 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

provoacă

Referințe

Zhang, Y. și colab. Clonarea pozițională a mouse-ului atârna genă și omologul ei uman. Natură 372, 425–432 (1994).

Halaas, J. L. și colab. Efectele de reducere a greutății proteinei plasmatice codificate de atârna genă (ob). Ştiinţă 269, 543–546 (1995).

Pelleymounter, M. A. și colab. Efectele produsului genetic obez asupra reglării greutății corporale la șoareci ob/ob. Ştiinţă 269, 540–543 (1995).

Campfield, L. A., Smith, F. J., Guisez, Y., Devos, R. & Burn, P. Proteină OB recombinantă de șoarece: dovezi pentru un semnal periferic care leagă adipozitatea și rețelele neuronale centrale. Ştiinţă 269, 546–549 (1995).

Tartaglia, L. A. și colab. Identificarea și expresia clonării unui receptor de leptină, OB-R. Celulă 83, 1263–1271 (1995).

Lee, G. H. și colab. Splicarea anormală a receptorului de leptină la șoarecii diabetici. Natură 379, 632–635 (1996).

Vaisse, C. și colab. Activarea leptinei Stat3 în hipotalamusul șoarecilor de tip sălbatic și ob/ob, dar nu al șoarecilor db/db. Nature Genet. 14, 95-97 (1996).

Coleman, D. L. Obese și Diabet: două gene mutante care cauzează sindroame diabet-obezitate la șoareci. Diabetologie 14, 141–148 (1978).

Montague, C. T. și colab. Deficitul congenital de leptină este asociat cu obezitate severă cu debut precoce la om. Natură 387, 903–907 (1997).

Clément, K. și colab. Asocierea diabetului slab controlat cu leptina serică scăzută în obezitatea morbidă. Int. J. Obes. 21, 556-561 (1997).

Liu, C. și colab. Exprimarea și caracterizarea unui receptor de leptină solubil uman, cu o afinitate ridicată. Endocrinologie 138, 3548–3554 (1997).

Houseknecht, K. L. și colab. Dovezi pentru legarea leptinei de proteinele din serul rozătoarelor și al oamenilor: modularea obezității. Diabet 45, 1638–1643 (1996).

Diamond, F. B. și colab. Demonstrarea unui factor de legare a leptinei în serul uman. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 233, 818–822 (1997).

Chehab, F. F., Lim, M. E. și Lu, R. Corectarea defectului de sterilitate la șoareci femele obezi homozigoti prin tratament cu leptina umană recombinantă. Nature Genet. 12, 318–320 (1996).

Chehab, F. F., Mounzih, K., Lu, R. H. și Lim, M. E. Debutul precoce al funcției de reproducere la șoarecii femele normali tratați cu leptină. Ştiinţă 275, 88-90 (1997).

Ahima, R. S., Dushay, J., Flier, S. N., Prabakaran, D. & Flier, J. S. Leptin accelerează apariția pubertății la șoarecii femele normali. J. Clin. Investi. 99, 391-395 (1997).

Mantzoros, C. S., Flier, J. S. și Rogol, A. D. Evaluarea longitudinală a alterărilor hormonale și fizice în timpul pubertății normale la băieți. Creșterea nivelului de leptină poate semnala apariția pubertății. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 1066-1070 (1997).

Clayton, P. E. și colab. Leptina serică până în copilărie și adolescență. Clin. Endocrinol. 46, 727–733 (1997).

Bernini, G. P. și colab. Răspunsul afectat al hormonului de creștere la hipoglicemia indusă de insulină la pacienții obezi: restaurare blocată de ritanserină după administrarea de fenfluramină. Clin. Endocrinol. 32, 453–459 (1990).