O dietă bogată în colesterol crește 27-hidroxicolesterol și modifică expresia receptorilor de estrogen
Sylwia W. Brooks
o Școală de Medicină, West Virginia University, Morgantown, WV, SUA
b Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute, Morgantown, WV, SUA
Ava C. Dykes
c Facilitatea principală de biologie moleculară, centre pentru controlul și prevenirea bolilor/Institutul Național pentru Sănătate și Securitate în Muncă, Morgantown, WV, SUA
Bernard G. Schreurs
o Școală de Medicină, West Virginia University, Morgantown, WV, SUA
b Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute, Morgantown, WV, SUA
Abstract
INTRODUCERE
Pe măsură ce populația țărilor occidentale îmbătrânește, demența devine o problemă majoră de sănătate. În ultimele decenii, au fost studiați numeroși factori de risc care au contribuit la dezvoltarea tardivă a bolii Alzheimer (AD). Acestea includ diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, ateroscleroza și hipercolesterolemia [1]. Colesterolul seric ridicat la vârsta mijlocie este asociat cu un risc crescut de AD [2-4]. Mai mult, persoanele obeze cu hipertensiune arterială și colesterol ridicat au șase ori mai multe șanse de a dezvolta AD decât persoanele fără acești factori de risc [5]. Majoritatea cercetărilor existente care investighează rolul colesterolului în creșterea riscului de AD s-au concentrat asupra modului în care colesterolul afectează procesarea precursorului amiloid-β proteinei (AβPP) și clearance-ului proteinei amiloide-β (Aβ) [6-9], chiar dacă descoperirile recente din subiecții în vârstă sănătoși din punct de vedere neurologic indică faptul că acumularea de Aβ ar putea fi un proces reactiv cu o conexiune mecanică redusă la dezvoltarea bolii [10].
O legătură între colesterol și agregarea Aβ caracteristică AD într-un model animal a fost arătată pentru prima dată la iepurii hrăniți cu colesterol [11] și, de atunci, numeroase experimente au descoperit că colesterolul crește Aβ în modelele in-vitro și in-vivo ale AD [12- 14]. Tratamentul rozătoarelor cu colesterol din dietă a dus la afectarea memoriei caracteristică AD [15, 16], ceea ce am arătat că este și cazul la iepurele hrănit cu colesterol [17-21]. Incapacitatea colesterolului de a traversa bariera hematoencefalică și faptul că o dietă bogată în colesterol nu modifică conținutul de colesterol din creierul iepurelui [12, 17] sugerează că colesterolul seric nu crește singur riscul de AD. Această ipoteză a fost validată într-un studiu care a raportat afectarea memoriei la șoarecii hrăniți cu colesterol, dar nu și la șoarecii mutanți hrăniți cu colesterol lipsiți de enzima CYP27A1 care metabolizează colesterolul în 27-OHC [16]. Acest studiu a sugerat că 27-OHC a mediat efectele negative ale colesterolului asupra memoriei. În plus, s-au găsit niveluri crescute de 27-OHC în creierele AD [22]; prin urmare, fluxul crescut al acestui metabolit al colesterolului în creier ar putea juca un rol important în cascada evenimentelor care conduc la dezvoltarea AD cu debut tardiv [23, 24].
O perspectivă semnificativă asupra unui posibil mecanism care stă la baza relației dintre 27-OHC și AD a apărut odată cu descoperirea că 27-OHC este un modulator endogen al receptorului selectiv de estrogen (SERM) [25, 26]. SERM-urile pot acționa ca liganzi pentru diferite izoforme ale receptorului de estrogen (ER), inclusiv ERα și ERβ, într-o manieră agonistă sau antagonistă a țesutului [27-32].
Scopul acestui studiu a fost explorarea potențialelor modificări mediate de 27-OHC în hipocampul iepurilor hrăniți cu o dietă bogată în colesterol. Am ales să ne concentrăm asupra hipocampului, deoarece este o zonă a creierului importantă pentru învățare și memorie și afectată precoce și profund în patologia AD [33]. Am examinat nivelurile de 27-OHC în țesutul hipocampic al animalelor hipercolesterolemice și de control, precum și expresia ER țintă, mitocondriile și markerul postsinaptic PSD-95. Am emis ipoteza că niveluri mai ridicate ale metabolismului colesterolului în periferie ar duce la un flux crescut de 27-OHC în creier și că creșterea acestui SERM în hipocampus ar afecta semnalizarea ER și țintele sale din aval - mitocondriile și sinapsele.