Noul Adipokine Gremlin 1 antagonizează acțiunea insulinei și este crescut în diabetul de tip 2 și

Abstract

Introducere

Obezitatea este factorul principal al creșterii prevalenței rezistenței la insulină/diabetului de tip 2 (T2D) și a complicațiilor asociate, inclusiv bolile cardiovasculare, boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD) și forma sa severă, steatohepatita nealcoolică (NASH). Obezitatea hipertrofică cu celule adipoase extinse este strâns asociată cu rezistența la insulină și un țesut adipos subcutanat inflamat și neregulat cu capacitate redusă de stocare a excesului de grăsime și, în schimb, promovând acumularea de lipide ectopice în alte țesuturi, inclusiv ficatul și mușchiul scheletic (1). O abordare terapeutică atractivă pentru tratarea obezității hipertrofice este promovarea rumenirii țesutului adipos alb pentru a crește biogeneza mitocondrială și cheltuielile de energie ale întregului corp. Cu toate acestea, este de asemenea nevoie de noi medicamente sensibilizante la insulină pentru a trata rezistența la insulină/T2D, independent de efectele asupra obezității.

Noi și alții am demonstrat anterior că creșterea țesutului adipos și nivelurile circulante de BMP4 pot contracara obezitatea prin promovarea rumenirii țesutului adipos alb (1,2). Cu toate acestea, atât țesutul adipos, cât și nivelurile serice ale BMP4 sunt de fapt crescute la obezitate la om și la șoareci (3-5), în timp ce markerii celulelor adipoase bej/maro sunt reduse la obezitate.

Un motiv important pentru acest lucru este că antagoniștii endogeni ai BMP sunt, de asemenea, crescuți. Țesutul adipos uman exprimă mai mulți antagoniști, inclusiv Gremlin 1, Noggin, Chordin-like 1, Follistatin și BAMBI (3), dar am găsit antagonistul secretat BMP2/4 Gremlin 1 ca fiind antagonistul endogen principal care inhibă diferențierea celulelor precursoare induse de BMP4 conversie adipocite bej/maro (3). Mai mult, Gremlin 1 este o proteină secretată, crescută semnificativ în țesutul adipos la obezitatea hipertrofică umană, în timp ce este de fapt redusă la șoarecii obezi la care Noggin este crescut în primul rând (3).

Nivelurile crescute ale acestor antagoniști în țesutul adipos obez reduc semnalizarea BMP4, angajamentul celular precursor și inducerea ulterioară a adipogenezei bej/maro (1,3). În concordanță cu aceasta, am demonstrat, de asemenea, că semnalizarea BMP4 este redusă semnificativ în țesutul adipos în obezitate, în ciuda expresiei și secreției crescute de BMP4 (1,3). Luate împreună, aceste observații sugerează că Gremlin 1 este o țintă interesantă în obezitatea umană și că poate fi implicat și în dezvoltarea obezității hipertrofice și a fenotipului obez al complicațiilor de rezistență la insulină (adică T2D și NAFLD/NASH), ca marker de acumulare crescută de grăsime ectopică. NAFLD este caracterizată prin acumulare de triacilgliceroli intrahepatici (TG) și este prezentă la 75-90% dintre subiecții cu T2D (6,7). NAFLD poate evolua către starea severă a NASH, caracterizată prin remodelare histologică avansată, inclusiv fibroză, inflamație lobulară, balonare hepatocelulară și risc de cancer la ficat.

În acest studiu, am măsurat nivelurile serice ale Gremlin 1 și mușchiul scheletic, țesutul adipos și ARNm hepatic în cohorte fără și cu diabet și la subiecții cu NAFLD/NASH. De asemenea, am evaluat efectul Gremlin 1 asupra semnalizării și acțiunii insulinei în aceste trei țesuturi țintă majore pentru insulină. Rezultatele noastre identifică Gremlin 1 ca un biomarker nou și țintă terapeutică potențială în rezistența la insulină și complicațiile asociate.

Proiectare și metode de cercetare

Studiați populațiile

Toate studiile au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Toți subiecții au dat consimțământul scris în scris înainte de a lua parte la studii.

Cohorta FDR/Control

În această cohortă, au fost studiați 34 de subiecți non-obezi: 17 indivizi cu cel puțin o rudă cunoscută de gradul I (FDR) cu T2D și 17 indivizi fără predispoziție genetică cunoscută pentru T2D, definiți ca fără antecedente familiale (subiecți martor). Grupurile au fost potrivite pentru sex (10 femei în ambele grupuri) și IMC și au avut o vârstă similară (Tabelul 1). Nivelurile de insulină plasmatică și de glucoză în jeun au fost utilizate pentru a calcula rezistența la insulină definită ca un indice HOMA de rezistență la insulină (HOMA-IR) utilizând formula: HOMA-IR = (glucoză plasmatică la jeun × insulină plasmatică la jeun) /22,5. Biopsiile locale de țesut adipos subcutanat au fost obținute din peretele inferior al abdomenului, după cum sa raportat anterior (3). Protocolul de studiu a fost aprobat (S655-03) de către Comitetul Etic al Academiei Sahlgrenska, Universitatea din Göteborg.

Alte cohorte

Eșantioane pereche de țesut adipos visceral subcutanat, omental și ficat au fost colectate în timpul intervenției chirurgicale laparoscopice abdominale, așa cum s-a descris anterior (6). Țesutul adipos a fost imediat înghețat în azot lichid și depozitat la -80 ° C. Studiul a fost aprobat de Comitetul de Etică al Universității din Leipzig (numărul de aprobare 159–12–21052012; Leipzig, Germania). IMC a fost calculat în funcție de greutate (kilograme) împărțit la pătratul înălțimii (metri).

Cohorta ND/D (Tabelul 1): într-un studiu transversal, am investigat GREMLIN 1 mARN în probe de țesut adipos subcutanat visceral/omental și abdominal pereche (n = 233; IMC> 30 kg/m 2). Dintre aceștia, 105 indivizi au avut niveluri normale de glucoză, iar 128 au avut T2D.

Cohorta GIR (Tabelul 1): la 93 de indivizi (IMC 24-37 kg/m 2) cu toleranță normală la glucoză (NGT), țesutul adipos GREMLIN 1 mARN a fost evaluat în raport cu viteza de perfuzie a glucozei (GIR) în cleme euglicemice-hiperinsulinemice conform procedurilor descrise anterior (6).

Cohorta ND/D/NAFLD (Tabelul 1): o cohortă de 52 de indivizi obezi cu o gamă largă de conținut de grăsimi hepatice și cu (n = 28; IMC 34 ± 5,8 kg/m 2) sau fără T2D (n = 23; IMC 34 ± 5,9 kg/m 2) au fost studiate. GREMLIN 1 mARN a fost măsurat atât în probe de țesut adipos asociat, cât și în probe de ficat. Pentru măsurarea parametrilor metabolici, toate probele de sânge inițiale au fost colectate între 8 și 10 a.m. după un post peste noapte și analizat așa cum s-a descris anterior (6).