Noi strategii pentru tratamentul obezității și a disfuncțiilor metabolice

Direcționarea sistemului incretină/glucagon cu agoniști

În partea I a blogului nostru am raportat despre agoniști cu receptor dual care vizează sistemul incretin/glucagon pentru a trata obezitatea și diabetul zaharat de tip 2 cu eficacitate ridicată. Până în prezent, s-a recunoscut că conceptul de direcționare combinată a receptorilor de hormoni intestinali funcționează și la oameni [1, 2]. În partea a II-a ne vom concentra asupra twincretinelor GIP și GLP-1 [3] pentru a îmbunătăți controlul glicemic și a tri-agoniștilor GLP-1/GIP/Glucagon pentru a trata obezitatea, diabetul zaharat de tip 2 și hepatosteatoza [steatohepatita nealcoolică (NASH) )]].

obezității

Familia peptidelor glucagonice [peptida-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), peptida insulinotropă gluco-dependentă (GIP) și glucagonul]

Membrii familiei peptidelor glucagon [GLP-1, GIP și glucagon] au secvențe peptidice similare, permițând dezvoltarea unor agoniști multi-receptori cu o singură secvență [4]. Această familie a atras atenția prin distribuția lor „specifică țesutului” a receptorilor legați de incretină/glucagon, care prezintă efecte unice și joacă un rol în variația funcțiilor lor respective. Receptorii pentru GIP, GLP-1 și glucagon sunt prezenți într-o mare varietate de organe în plus față de pancreas, inclusiv în țesutul adipos, os și în creier. 50-70% din secreția de insulină după un aport de masă este un rezultat al efectului de incretină. După intervenția chirurgicală bariatrică, am aflat că îmbunătățirea metabolică a avut loc cu mult înainte de pierderea unor cantități semnificative de grăsime. Efectul incretin este semnificativ estompat în diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) și restaurarea acestei semnalizări a incretinei ar putea fi eficientă ca strategie de tratament pentru diabet, obezitate și disfuncții metabolice [5, 6]. În plus, glucagonul a reapărut ca un factor semnificativ al homeostaziei glucozei și al metabolismului energetic [7]. .

Țintirea incretinelor cu twincretine

Cei doi hormoni incretinici GIP și GLP-1 co-agoniști (twincretine) prezintă similitudini și diferențe.

Secreția GIP din celulele K ale intestinului subțire este îmbunătățită ca răspuns la ingestia meselor sau glucozei [8]. În pancreas, GIP și GLP-1 împreună promovează proliferarea celulelor β și inhibă moartea celulelor, rezultând astfel creșterea masei celulelor β pancreatice, în timp ce GIP îmbunătățește răspunsul glucagonului postprandial și GLP-1 îl suprimă [9, 10]. La persoanele cu T2DM, răspunsul GIP este îmbunătățit [11], în timp ce răspunsul GLP-1 este redus în comparație cu persoanele sănătoase [12]. Deși rolul său fiziologic complet rămâne necunoscut, îmbunătățirea secreției de glucagon și afectarea secreției de insulină ca răspuns la administrarea GIP împiedică dezvoltarea terapiilor mono-GIP. Cu toate acestea, agoniștii receptorilor dual GIP și GLP-1 au demonstrat o eficacitate mai bună în ceea ce privește controlul glucozei și pierderea în greutate, cu un profil de siguranță și tolerabilitate acceptabil [3].

În os, GIP poate fi un factor critic care leagă aportul de masă și formarea osoasă [4], în timp ce GLP-1 nu are efect direct asupra metabolismului osos și inhibă resorbția osoasă indirect prin reglarea în sus a calcitoninei [13].