Neutralitatea greutății cu inhibitorul DPP-4, baza mecanistică a vildagliptinei și experiența clinică
James E Foley
1 Cercetare și dezvoltare clinică, Novartis Pharmaceutical Corporation, East Hanover, New Jersey, SUA;
Jens Jordan
2 Institutul de farmacologie clinică, Facultatea de Medicină din Hanovra, Hanovra, Germania
Abstract
Introducere
Excesul de greutate și/sau obezitatea contribuie la riscul apariției diabetului de tip 2 și confundă controlul glicemic odată ce boala se dezvoltă.1 Se recomandă intervenții vizând pierderea în greutate pentru aproximativ 80% -90% dintre pacienții cu diabet de tip 2 a căror greutate depășește normalul. .2-4 La astfel de pacienți, pierderea în greutate reușită poate îmbunătăți controlul glicemic, precum și reduce factorii de risc cardiovascular concomitent, de exemplu, hipertensiune și dislipidemie.1 Prin urmare, medicii trebuie să acorde o atenție deosebită efectelor terapiilor cu diabet asupra greutății corporale și adipozității.
În termeni generali, efectele potențiale ale diferitelor clase de medicamente antidiabetice asupra echilibrului ponderal sunt bine recunoscute. Atât insulina cât și secretagogii de insulină (sulfoniluree și glinide) promovează creșterea în greutate, în special în regimurile menite să realizeze un control glicemic intens. Tiazolidindionele (TZD) sunt asociate cu creșterea în greutate, în timp ce metformina este în general asociată cu neutralitatea în greutate sau cu scăderea în greutate. Terapiile bazate pe incretină, incluzând agoniști ai receptorului peptidei de tip glucagon (GLP) -1 și inhibitorilor dipeptidil peptidazei (DPP) -4, sunt asociați cu scăderea în greutate sau neutralitatea în greutate.1
O apreciere mai detaliată a modului în care medicamentele pentru diabet pot afecta greutatea pacientului și implicațiile unor astfel de interacțiuni asupra factorilor-cheie, inclusiv sensibilitatea la insulină, necesită luarea în considerare a diferiților factori de confuzie. Acești factori includ mecanisme compensatorii care intră în joc la extreme glicemice (irosirea caloriilor în hiperglicemie și consumul defensiv la cuspida hipoglicemiei), precum și efectele tratamentelor specifice asupra metabolismului lipidelor. Acest articol examinează rolul acestor factori și al altor factori, cu un accent special pe neutralitatea în greutate a inhibitorului DPP-4 vildagliptin.
Greutatea corporală și controlul glicemic
Obezitatea contribuie la riscul de diabet de tip 2 al unei persoane, în mare parte prin contribuția sa la rezistența la insulină.5 Celulele grase mari rezistă la supresia lipolizei mediată de insulină, rezultând eliberarea în exces a acidului gras liber (FFA). FFA promovează în continuare rezistența la insulină, în special la nivelul mușchilor scheletici și la nivelul ficatului. Celulele musculare necesită mai multă insulină decât în mod normal pentru a elimina excesul de glucoză din sânge, în timp ce în ficat nivelurile normale de insulină nu reușesc să suprime în mod adecvat eliberarea glucozei în sânge.4,6,7 Pentru a compensa rezistența la insulină, celulele β pancreatice produce insulină suplimentară, rezultând niveluri ridicate de insulină din sânge. Diabetul Frank apare atunci când celulele β nu reușesc să compenseze pe deplin rezistența la insulină
Diabetul necontrolat suficient de sever pentru a produce simptomele clasice ale setei excesive, foametei și urinării implică de obicei pierderea în greutate în ciuda aportului ridicat de calorii, deoarece țesuturile dependente de insulină „mor de foame în mijlocul abundenței”, iar rinichii răspund la hiperglicemie severă prin eliminarea excesului de glucoză în urină. Chiar și în absența unei boli simptomatice, rinichii vor elimina glucoza și vor pierde astfel calorii, atunci când nivelurile de glucoză din sânge depășesc pragul de glucoză renală, de obicei în jur de 180 mg/dL (10 mmol/L, Figura 1), deși această valoare variază substanțial la indivizi.8,9 O persoană ale cărei niveluri glicemice depășesc frecvent pragul renal se pot angaja într-o supraalimentare compensatorie pentru a recupera caloriile pierdute în urină. La un astfel de pacient, inițierea sau intensificarea controlului glicemic cu un agent care crește disponibilitatea insulinei sau mărește acțiunea insulinei poate duce la creșterea în greutate, deoarece glucoza care altfel ar fi fost excretată este acum preluată de țesuturile corpului. Reducerea glicozuriei prin îmbunătățirea controlului glicemic ar putea produce astfel creșterea în greutate.
Consumul de calorii și alimentația defensivă sunt posibilele rezultate ale nivelurilor fluctuante de glucoză plasmatică în diabetul de tip 2, confundând gestionarea greutății.
Abreviere: T2DM, diabet de tip 2.
La celălalt capăt al spectrului glicemic (vezi Figura 1), agenții capabili să declanșeze episoade hipoglicemice pot promova, de asemenea, creșterea în greutate, mai ales ca parte a unui regim intensificat care vizează atingerea nivelurilor glicemice normale sau aproape normale. Fenomenul a fost inițial demonstrat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 în cadrul controlului diabetului și al complicațiilor, unde la cinci ani, pacienții randomizați la terapia intensivă cu insulină au obținut o medie cu 4,6 kg mai mult decât cei care au primit terapie convențională. grupul a prezentat, de asemenea, episoade hipoglicemiante semnificativ mai multe și mai severe. Pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care participă la studiul privind diabetul prospectiv din Regatul Unit au fost randomizați la terapie intensivă cu sulfoniluree sau insulină sau la terapie „convențională” mai puțin agresivă. Pacienții din grupul de terapie intensivă au experimentat mai multe episoade de hipoglicemie și s-au îngrășat mai mult, în special cei care au luat insulină.11 Creșterea în greutate poate fi legată parțial de o creștere a „alimentației defensive” pentru a preveni o scădere de la normoglicemie la hipoglicemie.
Efecte specifice agentului și clasei
Terapiile medicamentoase pot influența, de asemenea, echilibrul ponderal în virtutea efectelor lor asupra depozitării grăsimilor. Insulina inhibă puternic lipoliza la adipocite, promovând astfel stocarea intracelulară a trigliceridelor.4 Într-un studiu comparativ al terapiei cu insulină și sulfoniluree la pacienții cu diabet de tip 2, Birkeland și colab. Au demonstrat o creștere semnificativă a masei corporale la pacienții tratați cu insulină, dintre care doar 30% era atribuibilă masei corporale slabe.12
Două clase de agenți de diabet de tip 2, agoniștii receptorilor GLP-1 și inhibitori DPP-4, reduc hiperglicemia prin imitarea sau intensificarea acțiunilor incretinei. Incretinele sunt hormoni eliberați din intestin ca răspuns la aportul de alimente care cresc sensibilitatea la glucoză a celulelor β- și α pancreatice.18 Cele două incretine principale, GLP-1 și polipeptida insulinotropă gluco-dependentă (GIP), sunt responsabile de amplificare de secreție de insulină care apare după o sarcină de glucoză orală, spre deosebire de o sarcină intravenoasă echivalentă, adică efectul incretin. Farmacoterapia pe bază de incretină îmbunătățește controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, la care răspunsul la incretină este frecvent afectat.19,20
Hormonii incretinici stimulează secreția de insulină de către celulele β numai în contextul creșterii glucozei, adică într-o manieră dependentă de glucoză.20 Studii timpurii ale potențialului terapiei pe bază de incretină, care implică perfuzii directe de GLP-1 atât în normal cât și în tip 2 indivizi diabetici au confirmat un astfel de efect autolimitat de scădere a glucozei.21,22 Ca urmare, spre deosebire de secretagogii de insulină fără discriminare, cum ar fi sulfoniluree și glinide, terapiile pe bază de incretină sunt asociate cu un risc de hipoglicemie destul de scăzut și, prin urmare, sunt mai puțin probabil pentru a promova creșterea în greutate legată de alimentația defensivă.