Mutațiile heterozigoice BRAT1 compuse determină sindromul Ohtahara familial cu hipertonie și

Subiecte

Abstract

Schimbare cadru homozigotă FRATE1 mutații au fost găsite la pacienții cu rigiditate neonatală letală și sindrom de convulsii multifocale (MIM # 614498). Aici, raportăm doi frați cu mutații heterozigoice compuse în FRATE1. Au avut convulsii intratabile din perioada neonatală, trăsături dismorfice și hipertensiune arterială. De asemenea, s-a observat microcefalie progresivă. Electroencefalograma inițială a arătat un model de supresie-explozie, ducând la un diagnostic al sindromului Ohtahara. Amândoi au murit de pneumonie la 1 an, respectiv 3 luni. Secvențierea întregului exom al unui pacient a relevat un compus heterozigot FRATE1 mutații (c.176T> C (p.Leu59Pro) și c.962_963del (p.Leu321Profs * 81)). Nu putem obține ADN de la un alt pacient. Mutația p.Leu59Pro a apărut la un aminoacid conservat în mod evolutiv într-un domeniu CIDE-N (N-terminal al unui efector DFF45 care induce moartea celulei), care are un rol de reglare în calea fragmentării ADN a apoptozei. Rezultatele noastre susțin în continuare că mutațiile FRATE1 ar putea duce la encefalopatie epileptică.

FRATE1 la 7p22.3 codifică activatorul 1 ATM (ataxie telangiectazie mutat) asociat BRCA1, care se leagă atât de proteina BRCA1 de suprimare a tumorii, cât și de proteina ATM și are roluri importante în detectarea leziunilor deteriorate de ADN. 1.2 Recent, mutații de schimbare a cadrelor homozigote în FRATE1 au fost raportate că cauzează rigiditate neonatală letală și sindrom de convulsii multifocale (MIM # 614498) la trei pacienți din trei fraternități Amish separate și un altul dintr-o familie mexicană consanguină. 3,4 Aici, vă prezentăm frații japonezi cu mutații heterozigoice compuse în FRATE1.

Raport de caz

Cazul II-1

Ea s-a născut din părinți japonezi non-consanguini ca prim copil fără asfixie după o sarcină de 40 de săptămâni (Figura 1a). Greutatea la naștere a fost de 2644 g (-1,15 deviație standard (s.d.)) și circumferința capului (HC) 32,7 cm (-0,55 s.d.). La naștere au fost observate hipertensiune musculară, micrognatie, gât scurt și palmat și față dismorfă. Examenul de laborator nu a relevat nicio anomalie. Convulsiile seriale ale brațelor și picioarelor ei s-au contorsionat la vârsta de 7 zile, urmate de convulsii tonice clonice generalizate. Electroencefalografia a prezentat un model de supresie-explozie, ceea ce a dus la diagnosticarea sindromului Ohtahara sau a encefalopatiei mioclonice timpurii. Fenobarbitalul și clonazepamul nu au fost eficiente. Crizele de apnee au apărut la vârsta de 2 luni. Zonisamida a controlat atacurile de apnee și convulsia tonică generală la 8 luni, dar convulsiile mioclonice ale membrelor și feței au fost persistente. HC la 10 luni este de 43,0 cm (-2,3 s.d.). Imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală în serie a relevat atrofie cerebrală și cerebelară progresivă (Figurile 1b, c, e și f), iar examinarea funduscopică a relevat atrofie optică. Ea a prezentat hipertensiune arterială, hiperreflexie și clonarea piciorului, dar nu a reprezentat etape de dezvoltare. A murit de pneumonie la vârsta de 1 an și 9 luni.

heterozigoice

Caracteristicile clinice ale familiei cu sindrom Ohtahara. (A) Un pedigree familial și FRATE1 mutații. Ponderat T1 (b, c) și ponderat T2 (d) imagini axiale prin ganglionii bazali și ponderate T1 (e-g) imagini sagittale. Au fost observate atrofii cerebrale și cerebeloase progresive la pacientul II-1, iar atrofia ușoară și mielinizarea întârziată a substanței albe au fost observate la pacientul II-2. (h) Electroencefalografia (EEG) la vârsta de 1 zi a arătat tiparul tipic de supresie-explozie la pacientul II-2. Trăsăturile histpatologice ale unei femei de control (eu) și pacientul II-2 (j, k). O femeie de control s-a născut după 30 de săptămâni de gestație fără asfixie și a suferit de moarte subită acasă la vârsta de 3 luni. Autopsia a relevat doar leucomalacia periventriculară. (j) Cortexul cerebral al lobilor frontali a arătat o pierdere remarcabilă de neuroni în straturile corticale IV și V în comparație cu cazul de control (eu). Neuronii corticali nu au dezvăluit nici disgeneză, nici acumulare anormală de substanță în interior. Pata lui Kluver-Barrera. (k) Substanța albă cerebrală a lobului frontal a arătat glioză (indicată prin săgeată bidirecțională) și nicio mielinizare. Pata imunohistochimică de proteină acidă fibrilară glială. Fiecare bară indică 500 μm.

Cazul II-2

S-a născut după 39 de săptămâni de gestație fără asfixie, ca soră mai mică la cazul II-1. Greutatea ei la naștere a fost de 2540 g (-1,40 s.d.), înălțimea de 45,5 cm (-1,84 s.d.) și HC 32 cm (-0,93 s.d.). La scurt timp după naștere au fost observate hipertonie musculară, convulsii mioclonice generalizate și convulsii parțiale clonice, mișcări voluntare slabe și caracteristici dismorfice, inclusiv talipe echinovare bilaterale, față rotundă, buză subțire și urechi mari. Au fost observate, de asemenea, reflexe exagerate ale tendonului profund și reflexul Babinski. Iritabilitatea și mioclonul membrelor au fost induse cu ușurință de stimulare. Analiza cromozomială și examenul de laborator nu au evidențiat anomalii.

În cursul ei clinic, diversele sale convulsii au constat în convulsii mioclonice, clonice și tonice, care au fost agravate de fenitoină. Crizele de apnee au crescut în ziua 53, care au fost ameliorate de zonisamidă. Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului la 3 luni a arătat atrofie cerebrală și cerebelară ușoară și mielinizarea întârziată a substanței albe cerebrale (Figurile 1d și g). Electroencefalografia inițială în a doua zi de naștere a prezentat un model de supresie-explozie (Figura 1h). Atrofia optică a fost detectată prin funduscopie. Nu a obținut repere de dezvoltare chiar și fără să-și înghită propria salivă, după care a murit de pneumonie la vârsta de 3 luni. Greutatea și HC au fost 4884 g (-1,6 s.d.) și, respectiv, 35 cm (-3,8 s.d.). A fost efectuată o autopsie.