Metformin, insulină, cancer de sân și multe altele ... Oncologie viitoare

Laboratorul de Oncoendocrinologie, N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Leningradskaya 68, Pesochny, St. Petersburg 197758, Rusia.

metformin

Abstract

Evaluarea: Goodwin PJ, Pritchard KI, Ennis M, Clemons M, Graham M, Fantus IG: Efectele metforminei asupra insulinei asupra femeilor cu cancer mamar precoce. Clin. Cancer mamar 8 (6), 501-505 (2008). Această lucrare demonstrează că la pacienții cu cancer mamar fără diabet zaharat evident, bigformul antidiabetic metformin în doză de 1500 mg/zi reduce inițial creșterea insulinemiei la jeun cu 22,4% în medie, la 6 luni de la debutul tratamentului. Deoarece aceiași autori au raportat mai devreme despre asocierea dintre insulinemia preoperatorie și rata de progresie a cancerului de sân, o concluzie importantă din publicația de mai sus a fost că un studiu randomizat de fază III cu metformină a fost justificat pentru a evalua posibilul efect antitumoral al acestui preparat. Evaluarea prezentată mai jos abordează pe scurt istoricul problemei și posibilele ținte ale efectelor metforminei pe lângă acțiunea sa legată de insulină. Se argumentează că la selectarea pacienților cu cancer de sân pentru terapia cu metformină, ar trebui să se țină seama, împreună cu criteriile standard, de aspectele farmacogenetice, de producția de estrogen și de caracteristicile specifice ale semnalizării estrogenice, precum și de expresia unor ținte importante de metformină, inclusiv AMP- proteina kinază activată, în țesutul tumoral.

Rezumatul metodelor și rezultatelor

Înainte de publicarea articolului evaluat de Goodwin și colab.[1], același grup a raportat asocierea dintre insulinemia preoperatorie și rata de progresie a cancerului de sân [2]. Aici, autorii au efectuat un studiu de fază II cu un singur braț pentru a examina efectul metforminei (500 mg de trei ori pe zi) asupra nivelurilor de insulină la jeun la 32 de pacienți cu cancer de sân T1-4N0-2M0 ale căror valori inițiale ale insulinei au fost mai mari de 45 pmol/l și valori ale glucozei mai mici de 7,0 mmol/l [1]. Măsuri suplimentare înainte și după tratamentul cu metformină au inclus indicele de evaluare a modelului homeostaziei (HOMA; rezistență la insulină), lipidele și leptina din sânge, antropometria și elementele esențiale ale Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC) Cancer Quality of Life Questionnaire. Terapia hormonală adjuvantă actuală (contrar chimioterapiei adjuvante sistemice în ultimele 4 luni) a fost acceptabilă, iar vârsta medie a pacienților a fost de aproximativ 52 de ani. Studiul a fost finalizat de 22 din 32 de pacienți, cu diferite motive pentru abandon. Nu au existat distincții notabile în caracteristicile tumorale sau terapia adjuvantă între completatori și necompetitori.

Nivelurile de insulină (ca rezultat primar al acestui studiu) au fost semnificativ reduse după 6 luni de tratament cu metformină (-22,4%, p = 0,024). Valorile HOMA au scăzut, de asemenea (cu 25,6%, p = 0,018), demonstrând recuperarea sensibilității la insulină. Modificări au fost observate și în greutatea corporală (-2,5%), în total (-5,3%) și în colesterolul din sânge cu lipoproteine ​​cu densitate mică (-9,1%). Leptinemia a scăzut cu 10,1%, p = 0,07. Nu s-au dezvăluit modificări în valorile calității vieții.

Discuţie

Încercările de a folosi preparate antidiabetice în tratamentul cancerului și ideea de a le utiliza în acest scop au o istorie îndelungată [3]. În acest sens, lucrările lui Dilman ar trebui menționate în primul rând. În special, în lucrarea sa publicată în Lancet[4] La începutul anilor 1970, el a prezentat ideea că biguanidele antidiabetice ar putea fi promițătoare ca medicamente anticancerigene și geroprotectori. Un total de 15 ani mai târziu, el și coautorii au prezentat primele rezultate ale utilizării acestor preparate combinate cu alte măsuri pentru a realiza așa-numita reabilitare metabolică a pacienților cu cancer de sân și de colon; s-a demonstrat întârzierea recidivelor și tendința de scădere a incidenței neoplaziei multiple primare [5]. Aceiași autori au constatat o reducere semnificativă a hiperinsulinemiei reactive la pacienții cu cancer de sân tratați cu fenetilbiguanidă la o doză de 50-100 mg/zi timp de 2-7 luni [6].

Trebuie remarcat faptul că și mai devreme structura chimică a biguanidelor a dat naștere posibilității activității lor antitumorale (de exemplu, a se vedea [7]). Cu toate acestea, abia după ce a devenit clar că doar biguanidele antidiabetice, spre deosebire de derivații sulfonilureici hipoglicemici, reduc insulina din sânge, ceea ce sugerează un mod comun al efectelor lor benefice în diabet, ateroscleroză, obezitate și unele forme de cancer (vezi [3, 4,8,9]) și interesul față de aceste preparate, în special dimetilbiguanidă/metformină, crește semnificativ. Ca rezultat, la momentul redactării, căutarea PubMed produce 640 de referințe, inclusiv 173 de recenzii, ca răspuns la ancheta „antidiabetic și biguanide și cancer”. Cu toate acestea, majoritatea acestor referințe (cu excepția recentei noi explozii de interes pentru in vitro și in vivo experimentele [10-13]) se concentrează în principal pe boala ovariană polichistică - un predecesor frecvent al cancerului endometrial asociat cu hiperandrogenism, hiperinsulinemie și rezistență la insulină [14].