Metabolismul cu un singur carbon și radiațiile ionizante sunt o interacțiune multifacetică
Isabelle R. Miousse
Departamentul de sănătate a mediului și a muncii, Universitatea din Arkansas pentru științe medicale, Little Rock, AR 72205, SUA
Julia Tobacyk
Departamente de sănătate a mediului și a muncii și farmacologie și toxicologie, Universitatea din Arkansas pentru științe medicale, Little Rock, AR 72205, SUA
Stepan Melnyk
Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Arkansas pentru Științe Medicale, Little Rock, AR 72205, SUA
S. Jill James
Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Arkansas pentru Științe Medicale, Little Rock, AR 72205, SUA
Amrita K. Cheema
Departamente de Oncologie și Biochimie, Biologie moleculară și celulară, Centrul Medical al Universității Georgetown, Washington DC 20057, SUA
Marjan Boerma
Divizia de Sănătate a Radiațiilor, Departamentul de Științe Farmaceutice, Universitatea din Arkansas pentru Științe Medicale, Little Rock, AR 72205, SUA
Martin Hauer-Jensen
Divizia de Sănătate a Radiațiilor, Departamentul de Științe Farmaceutice, Universitatea din Arkansas pentru Științe Medicale, Little Rock, AR 72205, SUA
Igor Koturbash
Departamentul de sănătate a mediului și a muncii, Universitatea din Arkansas pentru științe medicale, Little Rock, AR 72205, SUA
Abstract
Radiațiile ionizante (IR) sunt o componentă omniprezentă a mediului nostru și un instrument important în cercetare și tratament medical. În același timp, IR este un puternic factor de stres genotoxic și epigenotoxic, expunerea la care poate duce la rezultate negative asupra sănătății. În timp ce genotoxocitatea este bine descrisă și caracterizată, efectele epigenetice ale expunerii la IR și mecanismele acestora rămân subinvestigate. În această revizuire conceptuală, propunem modificările induse de IR la metabolismul cu un singur carbon ca premise pentru modificările epigenomului celular. De asemenea, oferim dovezi atât din studii experimentale, cât și din studii clinice care descriu interacțiunile dintre IR și metabolismul cu un singur carbon. Discutăm în continuare potențialul pentru manipularea metabolismului cu un singur carbon în aplicații clinice în scopul protecției normale a țesuturilor și pentru creșterea radiosensibilității celulelor canceroase.
Introducere: radiații ionizante și epigenetică
Radiațiile ionizante (IR) sunt un factor de stres de mediu omniprezent și un instrument utilizat pe scară largă în multe sfere ale vieții umane. Una dintre cele mai mari surse de expunere la IR provine din radiațiile medicale atunci când este utilizată ca modalitate de diagnostic și tratament. Aproximativ 50% din toți pacienții cu cancer primesc radioterapie și peste 70 de milioane de tomografii computerizate (CT) sunt efectuate anual numai în SUA (1, 2), creând un număr din ce în ce mai mare de pacienți care sunt expuși în mod curent.
Deși este general acceptat faptul că beneficiile radiațiilor medicale depășesc riscurile, există o îngrijorare considerabilă cu privire la efectele secundare neintenționate, deoarece expunerea la IR poate duce la o serie de rezultate negative, inclusiv dezvoltarea cancerului și a bolilor degenerative (3-5) .). Instabilitatea genomică și carcinogeneza indusă de radiații sunt efecte stocastice, în care pare să nu existe o doză prag și riscul acestor efecte crește odată cu creșterea dozei. În plus, expunerea la IR poate avea efecte deterministe, leziuni pe termen scurt și pe termen lung în țesuturile normale (non-tumorale), pentru care se pare că există o doză prag sub care aceste efecte nu apar (6). Leziunea normală a radiațiilor tisulare poate varia de la sindromul de radiație acută care se observă după ce părți mari ale corpului au fost expuse la doze relativ mari de IR, de obicei în câteva minute (7, 8), la leziuni precoce și tardive și remodelare adversă a țesuturilor care sunt expuse la IR în timpul radioterapiei. Efectele secundare ale radioterapiei includ eritemul pielii după tratamentul cancerului de sân (9), enteropatia radiațională datorată expunerii tractului intestinal în radioterapia abdominală (10) și fibroza în plămâni și inimă care se poate dezvolta la câțiva ani după radioterapia toracică (11, 12).
Acum este general acceptat faptul că atât proprietățile genotoxice, cât și cele epigenotoxice ale IR subliniază mecanismele acestor efecte. În același timp, în timp ce capacitatea IR de a deteriora ADN-ul (genotoxicitatea) este un fenomen bine cunoscut și bine caracterizat, efectele epigenetice (sau cele care nu sunt legate de modificări ale secvenței ADN) ale expunerii au fost descoperite relativ recent și sunt nu prea bine inteles.
Epigenetica este studiul modificărilor ereditare în expresia genelor care nu sunt asociate cu modificări ale secvenței ADN primare. Mecanismele epigenetice de reglare includ metilarea ADN-ului, modificări ale histonelor post-translaționale, poziționarea nucleozomilor de-a lungul ADN-ului și ARN-uri necodificatoare. Aceste mecanisme sunt vitale pentru dezvoltarea normală și menținerea homeostaziei celulare. Mai exact, metilarea ADN-ului și a histonelor reglează expresia informațiilor genetice într-o manieră specifică celulei, țesuturilor și sexului (13, 14). Ei joacă, de asemenea, roluri critice în controlul expresiei elementelor repetitive (RE) - elemente transpozabile și ADN satelit - care împreună conțin peste jumătate din genomul mamiferelor.