Mefedronă (4-metilmetacatinonă) Efecte comportamentale acute, hipertermice și farmacocinetice
Klára Šíchová
1 Departamentul de Neurobiologie Experimentală, Institutul Național de Sănătate Mintală, Klecany, Republica Cehă
Nikola Pinterová
1 Departamentul de Neurobiologie Experimentală, Institutul Național de Sănătate Mintală, Klecany, Republica Cehă
2 Facultatea a III-a de Medicină, Universitatea Charles din Praga, Praga, Republica Cehă
Monika Židková
3 Institutul de Medicină Legală și Toxicologie, Prima Facultate de Medicină, Universitatea Charles din Praga, Praga, Republica Cehă
Rachel R. Horsley
1 Departamentul de Neurobiologie Experimentală, Institutul Național de Sănătate Mintală, Klecany, Republica Cehă
Eva Lhotková
1 Departamentul de Neurobiologie Experimentală, Institutul Național de Sănătate Mintală, Klecany, Republica Cehă
Kristýna Štefková
1 Departamentul de Neurobiologie Experimentală, Institutul Național de Sănătate Mintală, Klecany, Republica Cehă
Chestmir Weymol
1 Departamentul de Neurobiologie Experimentală, Institutul Național de Sănătate Mintală, Klecany, Republica Cehă
2 Facultatea a III-a de Medicină, Universitatea Charles din Praga, Praga, Republica Cehă
Libor Uttl
1 Departamentul de Neurobiologie Experimentală, Institutul Național de Sănătate Mintală, Klecany, Republica Cehă
4 Departamentul de Fiziologie, Facultatea de Științe, Universitatea Charles, Praga, Republica Cehă
Marie Balíková
3 Institutul de Medicină Legală și Toxicologie, Prima Facultate de Medicină, Universitatea Charles din Praga, Praga, Republica Cehă
Martin Kuchař
1 Departamentul de Neurobiologie Experimentală, Institutul Național de Sănătate Mintală, Klecany, Republica Cehă
5 Laborator criminalistic al compușilor activi biologic, Departamentul de chimie a compușilor naturali, Universitatea de chimie și tehnologie Praga, Praga, Republica Cehă
Tomáš Páleníček
1 Departamentul de Neurobiologie Experimentală, Institutul Național de Sănătate Mintală, Klecany, Republica Cehă
2 Facultatea a III-a de Medicină, Universitatea Charles din Praga, Praga, Republica Cehă
Abstract
Introducere
Mefedrona (4-metilmetacatinonă, 4-MMC; MEPH, în continuare), un derivat sintetic al catinonei a fost sintetizată pentru prima dată în 1929 cu scopul dezvoltării acestui compus în scopuri terapeutice (1). La începutul secolului al XXI-lea, MEPH a fost redescoperit de utilizatorii recreativi (ca așa-numită „nouă substanță psihoactivă”: NPS) și, datorită efectelor sale psihoactive, a devenit utilizat pe scară largă ca drog de petrecere cunoscut sub numele străzii „ miau miau ”(2, 3). Pe baza rapoartelor utilizatorilor, efectele MEPH sunt foarte asemănătoare cu amfetamina, cu 3,4-metilendioximetamfetamina (MDMA) și cu cocaina sau combinația lor (4-6). Efectele MEPH sunt rapide și de durată relativ scurtă, în funcție de calea de administrare (intranazal:
2–3 х) (7, 8), rezultând o tendință pentru utilizatorii recreativi de a re-doza, așa cum este cazul cocainei (9, 10). Utilizarea prelungită și/sau polidrog [inclusiv „trântirea” - injecția intravenoasă de MEPH combinată cu alte medicamente (11)] poate fi asociată cu efecte psihologice adverse (de exemplu, paranoia, depresia, atacurile de panică), cardiovasculare sau efecte renale (12, 13). Mai mult, au fost documentate cel puțin 90 de decese în cazul în care MEPH singur (sau combinația sa cu alți compuși psihoactivi) a fost implicat (14-17). În 2010, MEPH a fost clasificat ca substanță controlată în unele țări europene, iar 2 ani mai târziu în SUA (7). În ciuda interdicției sale, a rămas până astăzi un drog recreativ popular (18, 19).
Mefedrona acționează ca un inhibitor neselectiv al absorbției monoaminei și eliberează cu raportul de inhibare a transportorului de dopamină: transportul serotoninei (DAT: SERT) fiind de 1,4, ceea ce i-a determinat pe autori să eticheteze MEPH ca un compus mixt asemănător MDMA-cocaină (20, 21). Cu toate acestea, în timp ce absorbția de dopamină (DA) de către MEPH este aproximativ echivalentă cu cea a serotoninei (5-HT), este (cum ar fi MDMA sau catinonă) de câteva ori mai puternică la transportorul nor-epinefrină (NET), raportul NET: DAT fiind aproximativ 13 (20). MEPH este, de asemenea, activ pe transportorii veziculari de monoamină 2, unde activitatea sa este de aproximativ 10 ori mai puțin puternică decât MDMA (22). Contrastând parțial studiile de transport, conform studiilor de microdializă in vivo efectuate pe nucleus accumbens (NAcc), MEPH a avut un efect de două ori mai mare asupra 5-HT decât eliberarea DA (23, 24). Mai mult, MEPH are, de asemenea, o anumită activitate la serotonina 5-HT2A, noradrenalina α1,2 și receptorul asociat aminei (TAAR1). Afinitatea pentru DAT împreună cu permeabilitatea ridicată a barierei hematoencefalice (de două ori mai mare decât amfetamina și MDMA) (20) și efectele directe asupra DA în NAcc fac din MEPH un compus cu potențial de dependență ridicat, confirmat de utilizatori (10, 20, 25, 26) și prin studii pe animale (27-29). Afinitatea sa puternică pentru NET ar putea fi apoi indicativă a toxicității cardiovasculare (7).
Mayer și colab. (30), utilizând teste in vitro, au arătat că metaboliții de fază 4 4-metilcatinonă (nor-mefedronă (nor-MEPH) în continuare), 4-hidroxitolilmefedronă (4-OH-MEPH) și dihidromedefronă au, de asemenea, activitate măsurabilă la DAT, NET, și SERT, deși dintre acestea, numai nor-MEPH și 4-OH-MEPH într-un interval semnificativ pentru testele comportamentale. Prin urmare, metaboliții bioactivi pot contribui și la efectele MEPH. Cu toate acestea, acest lucru a fost confirmat anterior doar pentru nor-MEPH, care a prezentat activitate de stimulare a comportamentului in vivo (30).
La modelele de rozătoare, administrarea MEPH duce la creșteri ale dozei dependente de locomoție [revizuite în Ref. (7)]. Intensitatea și durata acestor modificări sunt comparabile cu cele observate după aceeași doză de MDMA, dar mai mică decât efectele amfetaminei (23, 24). Efectul MEPH asupra porții senzorimotorii a fost evaluat doar într-o paradigmă de administrare cronică de către Shortall și colab. (31); pentru a imita consumul recreativ de droguri de tip week-end, au administrat MEPH (1, 4 sau 10 mg/kg) de două ori pe săptămână în două zile consecutive timp de 3 săptămâni și au testat inhibarea prepulsei a reacției acustice de tresărire [PPI ASR; o operaționalizare comportamentală a porții senzorimotorii (32)]; 30 min (min) după injecția finală; acest lucru nu a produs niciun efect perturbator. Pe de altă parte, medicamentele asociate, cum ar fi MDMA, amfetamina, cocaina, de asemenea catinonă în sine și metilonă, au arătat unele efecte perturbatoare în această paradigmă (33-39). În prezent, nu există informații despre efectul acut al MEPH și nici efectele metaboliților săi asupra IPP.
Studiile efectelor MEPH asupra termoreglării sunt inconsistente în rezultatele lor; au fost documentate atât răspunsurile hipertermice (șobolanii Sprague-Dawley (24, 27)), cât și cele hipotermice (40). Modificarea temperaturii corpului este un efect care este dependent de doză și mediu în cazul MDMA și al compușilor înrudiți [de exemplu, Ref. (38, 39, 41, 42)]. În două dintre studiile noastre anterioare, am constatat că compușii serotoninergici, împreună cu hipertermia severă, pot induce transpirații profunde, în special atunci când șobolanii sunt adăpostiți în cuști în grupuri (38, 41). Locuința în grup imită condițiile aglomerate din cluburile în care se folosesc de obicei droguri, cum ar fi MDMA și MEPH. Se știe, în general, că hipertermia asociată cu utilizarea acestor compuși este una dintre condițiile cheie anterioare de neurotoxicitate, precum și de toxicitate somatică acută legată de sindromul serotoninei (43). Prin urmare, este necesară examinarea detaliată a interacțiunilor legate de doză cu condițiile de mediu (cum ar fi aglomerarea) pentru a elucida inconsecvențele efectelor MEPH asupra termoreglării.
Principala noastră intenție a fost să îmbogățim cunoștințele actuale despre MEPH printr-o descriere detaliată a caracteristicilor temporale ale efectelor sale comportamentale în raport cu farmacocinetica și bio-distribuția sa și să investigăm efectele principalului său metabolit activ nor-MEPH. Pentru a descrie profilul temporal al modificărilor comportamentale, au fost utilizate două testări (5 sau 40 min după administrarea medicamentului) pentru a înregistra atât efectele de vârf, cât și cele prelungite ale medicamentului. Efectele locomotorii stimulatoare, explorarea și/sau potențialul anxiogen/anxiolitic au fost testate în testul în câmp deschis (OFT) și efectele asupra porții senzorimotorii au fost măsurate în PPI ASR. Odată cu aceasta, s-a stabilit profilul farmacocinetic al MEPH și nor-MEPH în creier și ser și biodistribuția lor în ficat și plămâni, peste 8 ore. Pentru a evalua efectele MEPH asupra termoreglării în condiții de mediu aglomerate și izolate, temperaturile rectale au fost măsurate peste 8 ore în grupuri de cinci șobolani față de șobolani găzduiți singuri.