Mecanismele acțiunilor anti-cancer și antiinflamatorii ale vitaminei D Analiza anuală a

Revizuirea anuală a farmacologiei și toxicologiei

acțiunilor

Vol. 51: 311-336 (Data publicării volumului februarie 2011)
Publicat pentru prima dată online ca o revizuire în avans, pe 4 octombrie 2010
https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-010510-100611

Aruna V. Krishnan și David Feldman

Abstract

Calcitriolul, forma activă hormonală a vitaminei D, este evaluat în studiile clinice ca agent anti-cancer. Calcitriolul exercită multiple acțiuni anti-proliferative, pro-apoptotice și pro-diferențiative asupra diferitelor celule maligne și întârzie creșterea tumorii la modelele animale de cancer. Calcitriolul prezintă, de asemenea, mai multe efecte antiinflamatorii, inclusiv suprimarea acțiunii prostaglandinei (PG), inhibarea semnalizării p38 de stres kinază și producerea ulterioară de citokine pro-inflamatorii și inhibarea semnalizării NF-κB. Calcitriolul reduce, de asemenea, expresia aromatazei, enzima care catalizează sinteza estrogenilor în cancerul de sân, atât printr-o reprimare transcripțională directă, cât și indirect prin reducerea PG-urilor, care sunt stimulatori majori ai transcrierii aromatazei. Alte efecte importante includ suprimarea angiogenezei tumorale, invazia și metastaza. Aceste acțiuni cu calcitriol oferă o bază pentru utilizarea sa potențială în terapia cancerului și chimioprevenție. Rezumăm starea studiilor care implică calcitriol și analogii săi, utilizați singuri sau în combinație cu agenți anti-cancer cunoscuți.

Cuvinte cheie

figura 1 Metabolismul vitaminei D. Vitamina D3 (colecalciferol) este derivată din dietă sau sintetizată în piele prin energia luminii solare (razele ultraviolete B) din precursorul 7-dehidrocolesterolului. Vitamina D3 este mai întâi hidroxilată în ficat pentru a forma prohormonul circulant 25-hidroxi vitamina D3 [25 (OH) D3] de către enzima 25-hidroxilază (CYP27A1) și probabil și de alte enzime (de exemplu, CYP2R1). Conversia a 25 (OH) D în calcitriol se realizează ulterior în rinichi într-o etapă enzimatică bine controlată catalizată de 1α-hidroxilază (CYP27B1). Cu toate acestea, multe celule extrarenale - inclusiv celule maligne - exprimă, de asemenea, 1α-hidroxilaza care nu este la fel de strâns reglementată ca enzima renală. În aceste situri, concentrația de 25 (OH) D3 circulant, care servește ca substrat, determină viteza de producție a calcitriolului (linie întreruptă), care provoacă efecte anti-proliferative prin legarea la receptorul de vitamina D (VDR) și acționând într-o manieră autocrină/paracrină.