Mecanisme de tromboză în obezitate
Abstract
Scopul revizuirii
Obezitatea a devenit o epidemie mondială care determină creșterea morbidității și mortalității din cauza tulburărilor trombotice, cum ar fi infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral și tromboembolismul venos. Prevenirea și tratamentul eficient al trombozei la pacienții obezi sunt limitate de o înțelegere incompletă a mecanismelor protrombotice subiacente și de incertitudini cu privire la riscurile, beneficiile și dozarea medicamentelor anticoagulante la această populație de pacienți.
Descoperiri recente
Această revizuire rezumă înțelegerea noastră actuală a mecanismelor stabilite și emergente care contribuie la starea protrombotică indusă de obezitate. Este evidențiat impactul mecanic al inflamației cronice și al afectării fibrinolizei în medierea trombozei asociate obezității. Datele recente care demonstrează expresia aberantă a adipokinelor și microARN-urilor, care par să funcționeze ca modulatori cheie ai căilor proinflamatorii și protrombotice în obezitate, sunt, de asemenea, revizuite. În cele din urmă, sunt discutate câteva provocări și noi abordări pentru prevenirea și gestionarea tulburărilor trombotice la pacienții obezi și supraponderali.
rezumat
Inflamația cronică condusă de obezitate și afectarea fibrinolizei par a fi mecanismele efectoare majore ale trombozei la obezitate. Efectele proinflamatorii și hipofibrinolitice ale obezității pot fi exacerbate prin exprimarea neregulată și secreția de adipokine și microARN, care cresc în continuare riscul de tromboză și sugerează noi ținte potențiale pentru terapie.
INTRODUCERE
Obezitatea a devenit o epidemie în Statele Unite. O recentă actualizare statistică a American Heart Association a estimat că prevalența obezității, definită ca un IMC mai mare de 30 kg/m 2, ajunsese la 35% în rândul adulților din SUA în 2010 [1▪]. Chiar și mai alarmant, prevalența combinată a obezității și a supraponderabilității, definită ca IMC mai mare de 25 kg/m 2, a fost estimată a fi de 68%, iar aceste cifre se așteaptă să crească în continuare. În ultimele trei decenii, prevalența obezității la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani a crescut dramatic, de la mai puțin de 5% la mai mult de 20% [1▪]. Factorii care contribuie la obezitatea epidemică includ consumul crescut de calorii și scăderea activității fizice în rândul cetățenilor americani [1▪]. Prevalența la nivel mondial a obezității crește, de asemenea. Cele mai recente date de la OMS estimează că prevalența globală a obezității s-a dublat mai mult decât din 1980 [2]. În 2008, peste 1,4 miliarde de adulți erau supraponderali și aproape 500 de milioane erau obezi [2].
Un IMC ridicat este recunoscut ca un factor de risc major pentru tulburările trombotice, cum ar fi bolile cardiovasculare, accidentul vascular cerebral și tromboembolismul venos. Obezitatea este un predictor stabilit al infarctului miocardic independent de sex, vârstă și etnie [3,4]. Obezitatea este, de asemenea, asociată cu un risc crescut de accident vascular cerebral ischemic [5,6], tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară la bărbați și femei din toate grupurile etnice [7,8▪].
Deși o asociere puternică între obezitate și boala trombotică a fost recunoscută de ceva timp, mecanismele celulare și moleculare responsabile de starea protrombotică a obezității au fugit abia recent pentru a ieși din studiile clinice și de laborator. În această revizuire, rezumăm aceste date emergente și propunem un cadru conceptual pentru munca viitoare. De asemenea, discutăm provocările actuale cu care se confruntă clinicienii în prevenirea și gestionarea tulburărilor trombotice la pacienții obezi și supraponderali.
CĂI MAJORI PROTROMBOTICE ÎN OBEZITATE
Obezitatea este asociată cu o dereglare generală a homeostaziei metabolice, rezultând rezistență la insulină, dislipidemie, modificarea reglării tensiunii arteriale și risc crescut de diabet, boli cardiovasculare, boli renale cronice și cancer [9]. Dintre nenumăratele anomalii metabolice legate de obezitate, cele două căi majore cele mai responsabile de tromboza indusă de obezitate sunt inflamația cronică și afectarea fibrinolizei (Fig. 1).
Mecanisme majore ale trombozei asociate obezității. Obezitatea favorizează inflamația cronică și afectarea fibrinolizei, ambele ducând la un risc crescut de tromboză. Efectele protrombotice ale obezității asupra căilor inflamatorii și antifibrinolitice sunt modulate sau „reglate fin” de către adipokine și microARN. Mecanismele efectoare includ disfuncția endotelială, ruperea plăcii cu expunerea factorului tisular, activarea trombocitelor și liza întârziată a cheagurilor.
Inflamație cronică
Folosind profilarea expresiei genice, Freedman și colab. [18] au demonstrat o asociere pozitivă între creșterea IMC și expresia inflamatorie a transcrierii ARNm în trombocite umane. Astfel, devine clar că trombocitele activate nu sunt doar mediatori ai trombozei asociate cu afecțiuni inflamatorii, dar pot funcționa și pentru a amplifica răspunsul inflamator în afecțiuni precum obezitate, ateroscleroză, artrită reumatoidă și sepsis [19].
În cele din urmă, afecțiunile inflamatorii, cum ar fi obezitatea, sunt asociate cu niveluri plasmatice ridicate ale anumitor factori de coagulare, cum ar fi fibrinogenul, factorul von Willebrand și factorul VIII [20]. Aceste efecte sunt probabil mediate de acțiunile citokinelor inflamatorii asupra hepatocitelor și celulelor endoteliale. Rămâne incert dacă nivelul crescut al factorilor de coagulare contribuie direct la tromboză sau sunt pur și simplu biomarkeri ai inflamației.
Fibrinoliză afectată
Fibrinoliza este un proces fiziologic critic care are ca rezultat degradarea în timp util a cheagului de fibrină de către plasmină. Rata fibrinolizei este puternic reglată de inhibitorul activatorului plasminogen-1 (PAI-1), un inhibitor al serinei proteazei care este secretat de endoteliul vascular, ficatul și țesutul adipos. PAI-1 acționează ca un inhibitor puternic, ireversibil al activatorilor de plasminogen, inclusiv activator de plasminogen tisular (tPA) și activator de plasminogen de tip urokinază (uPA). Atât tPA cât și uPA transformă plasminogenul în plasmină, favorizând astfel fibrinoliza, iar PAI-1 inhibă puternic acest proces. Expresia PAI-1 este semnificativ reglată în sus în țesutul adipos visceral în obezitate [21], iar pacienții umani cu adipozitate centrală au niveluri circulante crescute de PAI-1 [22]. Nivelurile plasmatice ale PAI-1 sunt, de asemenea, crescute la pacienții cu obezitate sau sindrom metabolic [23]. Pacienții cu IMC crescut și raportul talie-șold au niveluri ridicate de PAI-1, care pot fi inversate prin intervenții intensive de stil de viață pentru scăderea în greutate [24,25▪]. În mod interesant, TNF-α s-a demonstrat că reglează în sus expresia PAI-1 [26], ceea ce sugerează că activitatea antifibrinolitică crescută a PAI-1 este legată de starea inflamatorie cronică a obezității [27].
Asocierea dintre obezitate, niveluri ridicate de PAI-1 și tromboză a fost investigată la modelele de șoareci. La fel ca la oamenii obezi, nivelurile plasmatice ale PAI-1 sunt mai mari la șoarecii obezi comparativ cu șoarecii slabi [28]. Nagai și colab. [29] a demonstrat că deficiența PAI-1 la șoareci a dus la abrogarea completă a accelerării induse de obezitate a ocluziei arterei cerebrale medii (un model de accident vascular cerebral ischemic), sugerând că PAI-1 joacă un rol mecanic critic în promovarea efectelor protrombotice ale obezității.