Mecanisme de acumulare a lipidelor în receptorul proteinei morfogenetice osoase de tip 2 mutant dreapta

Abstract

  • 1 divizie de medicamente pentru alergii, pulmonare și de îngrijire critică, Școala de Medicină a Universității Vanderbilt, Nashville, Tennessee

  • 2 Divizia de Cardiologie

  • 3 Departamentul de farmacologie

  • 4 Departamentul de patologie, microbiologie și imunologie

  • 5 Catedra de anestezie

  • 6 Departamentul de Biologie a Cancerului și

  • 7 Departamentul de Oncologie a Radiațiilor, Centrul Medical al Universității Vanderbilt, Nashville, Tennessee
  • Abstract
  • Text complet
  • Referințe
  • Suplimente
  • Citat de
  • PDF
  • Legate de

Abstract

Raţional: În hipertensiunea arterială pulmonară ereditară cu mutație a liniei germinale în gena receptorului proteinei morfogenetice osoase tip 2 (BMPR2), disfuncția ventriculului drept (RV) este asociată cu lipotoxicitatea RV; cu toate acestea, mecanismul de bază pentru acumularea lipidelor nu este cunoscut.

receptorul

Obiective: Am emis ipoteza că acumularea de lipide în cardiomiocite cu mutație BMPR2 are loc din cauza modificărilor transportului lipidelor și a oxidării afectate a acizilor grași (FAO), care este agravată de o dietă bogată în lipide (occidentale) (WD).

Metode: Am folosit un model de șoarece transgenic de hipertensiune arterială pulmonară cu BMPR2 mutant și am generat o linie celulară cardiomiocitară cu mutație BMPR2. Microscopia electronică și analiza metabolomică au fost efectuate pe RV-uri de șoarece.

Măsurători și rezultate principale: Prin analiza metabolomicii, am constatat o creștere a acizilor grași cu lanț lung în VRV mutant BMPR2 de șoarece comparativ cu martorii, care s-au corelat cu indicele cardiac. Cardiomiocitele mutante BMPR2 au crescut lipidele în comparație cu martorii. Măsurarea directă a FAO în RV mutant BMPR2 alimentat cu WD a arătat consumul de oxigen legat de palmitat afectat, iar analiza metabolomicii a arătat indicii reduși ai FAO. Folosind atât VRV mutant de șoarece BMPR2, cât și cardiomiocite, am constatat o creștere a absorbției de 14 C-palmitat și a transportorului de acizi grași CD36, care a fost în continuare exacerbată de WD.

Concluzii: Luate împreună, datele noastre sugerează că deficitul FAO și expresia crescută a transportorului de lipide CD36 sunt mecanisme cheie care stau la baza depunerii lipidelor în BMV2-mutant RV, care sunt exacerbate în prezența lipidelor dietetice. Aceste constatări sugerează caracteristici importante care conduc la lipotoxicitatea RV în hipertensiunea arterială pulmonară și pot indica noi domenii de intervenție terapeutică.

Acumularea lipidelor în ventriculul drept (RV) cu mutația receptorului proteinei morfogenetice osoase tip 2 (BMPR2) se arată că este asociată cu eșecul hipertrofiei RV atât în ​​modelul animal, cât și în forma ereditară umană de hipertensiune arterială pulmonară (HAP), dar mecanismele de acumulare a lipidelor în VD sunt încă necunoscute.

Studiul actual dezvăluie principalele mecanisme care conduc la lipotoxicitatea RV în PAH ereditar folosind o nouă linie de celule cardiomiocitare cultivate cu expresie mutantă BMPR2 și un model transgenic de șoarece de PAH cu aceeași mutație BMPR2. Studiile noastre demonstrează că oxidarea afectată a acizilor grași este mecanismul cheie care stă la baza acumulării lipidelor în RV mutant BMPR2, iar expresia crescută a moleculei transportoare de lipide CD36 contribuie, de asemenea, la acumularea lipidelor. Acest studiu demonstrează în continuare că aceste modificări sunt exacerbate în prezența lipidelor dietetice crescute. Aceste descoperiri vor ajuta la dezvoltarea de noi domenii de intervenție terapeutică.

Hipertensiunea arterială pulmonară (HAP) este o boală devastatoare caracterizată prin obliterarea progresivă a vasculaturii pulmonare, care determină disfuncția ventriculului drept (RV) care duce la insuficiență cardiacă dreaptă și, în cele din urmă, la moarte (1). S-a raportat că pacienții cu HAP ereditar (HPAH) cu mutații ale liniei germinale în gena receptorului de proteină morfogenetică de tip 2 (BMPR2) prezintă aproximativ 10 ani mai devreme și cu boală mai severă și hemodinamică compromisă comparativ cu pacienții cu HAP idiopatică (2-5), sugerând că în HAP, mutațiile BMPR2 sunt asociate cu fenotipuri distincte ale bolii RV. Semnalizarea superfamiliară a factorului de creștere transformator-β/BMP a fost legată de dezvoltarea hipertrofiei ventriculare stânga neadaptatoare (6), deși se știe puțin despre această cale în VD. La omul cu HPAH și în modelele animale HPAH am publicat că expresia BMPR2 mutantă în RV este asociată cu eșecul hipertrofiei RV, creșterea genelor transformatoare de semnalizare a factorului de creștere β, anomalii ale genelor metabolice ale acizilor grași și creșterea depunerii lipidelor în Cardiomiocite RV (7), implicând o cardiomiopatie lipotoxică (8, 9), dar mecanismul de acumulare a lipidelor RV în PAH este în prezent necunoscut.

În cardiomiocite, acumularea de lipide s-ar putea datora absorbției crescute de lipide libere prin intermediul moleculelor transportoare de acizi grași, alterării oxidării acizilor grași (FAO) sau creșterii sintezei lipidelor în interiorul celulei. În cardiomiocite, acizii grași sunt sursa predominantă de energie. Cu toate acestea, cardiomiocitele sunt capabile de plasticitate metabolică și, prin urmare, se pot adapta la schimbările din mediu prin trecerea la alte substraturi (10). Deși trecerea mitocondrială de la acizi grași la glucoză poate fi un mediator critic al disfuncției RV în HAP, dovezi în creștere sugerează că afectarea metabolismului acizilor grași și disfuncția mitocondrială poate promova depunerea lipidelor și eșecul RV (7, 11-13). În plus, o dietă bogată în lipide (occidentale) (WD) poate induce, de asemenea, acumularea de lipide cardiomiocitare și poate promova disfuncția RV (14). Prin urmare, am emis ipoteza că acumularea de lipide în cardiomiocite cu mutație BMPR2 are loc din cauza FAO afectată, care este exacerbată de WD. Am testat această ipoteză folosind un model transgenic de șoarece de PAH cu expresie omniprezentă a BMPR2 mutant și, de asemenea, in vitro folosind o nouă linie de celule cardiomiocitare cu mutație BMPR2. Unele dintre rezultatele acestor studii au fost raportate anterior sub forma unui rezumat (15, 16).