Mecanisme care stau la baza restricțiilor calorice și a implicațiilor de reglare a duratei de viață pentru îmbătrânirea vasculară
Zoltan Ungvari
1 Departamentul de fiziologie, New York Medical College, Valhalla, NY 10595
Cristina Parrado-Fernandez
2 Laborator de gerontologie experimentală, Institutul Național de Îmbătrânire, Institutele Naționale de Sănătate, 5600 Nathan Shock dr. Baltimore, MD 21224
3 Laborator de biologie celulară, Universitatea din Córdoba
Anna Csiszar
1 Departamentul de fiziologie, New York Medical College, Valhalla, NY 10595
Rafael de Cabo
2 Laborator de gerontologie experimentală, Institutul Național de Îmbătrânire, Institutele Naționale de Sănătate, 5600 Nathan Shock dr. Baltimore, MD 21224
Abstract
Această revizuire se concentrează pe dovezile emergente că atenuarea producției de specii reactive de oxigen (ROS) și inhibarea căilor inflamatorii joacă un rol central în efectele cardiovasculare anti-îmbătrânire ale restricției calorice (CR). Se pune un accent deosebit pe rolul potențial al sistemului redox de membrană plasmatică în căile induse de CR responsabile pentru detectarea stresului oxidativ și creșterea rezistenței la stres oxidativ celular. Propunem că CR crește biodisponibilitatea NO, scade generarea de ROS vascular, activează calea Nrf2/ARE inducând sisteme de detoxifiere ROS, exercită efecte antiinflamatorii și, prin urmare, suprimă inițierea/progresia bolilor vasculare care însoțesc îmbătrânirea.
Perspectiva istorica
Cu aproape un secol în urmă, Moreschi și Rous și-au publicat separat observațiile cu privire la impactul subalimentării animalelor de laborator asupra tumorilor transplantate și induse 1, 2. Două decenii mai târziu, McCay și colegii săi au observat mai întâi extinderea duratei de viață la șobolanii de laborator menținuți pe o dietă CR 3. De atunci, CR a fost studiat intens, cu rezultate consistente care arată efectele sale benefice asupra longevității, bolilor asociate vârstei, atenuarea declinurilor funcționale și carcinogenezei într-o mare varietate de specii și formulări dietetice 4 - 5. În ciuda acestor observații, mecanismul (mecanismele) exact (e) care stau la baza efectelor protecției CR și extinderii duratei de viață rămân necunoscute. Este sigur să spunem că, restricția calorică reduce rata metabolică și daunele oxidative, îmbunătățește markerii diabetului, cum ar fi sensibilitatea la insulină.
CR scade incidența bolilor cardiovasculare și s-a demonstrat că modifică sistemul nervos neuroendocrin și simpatic la animalele de laborator și unele dintre acestea se reproduc acum în studiile umane în curs. În special, Institutul Național pentru Îmbătrânire prin programul său, CALERIE (Evaluare cuprinzătoare a efectelor pe termen lung ale reducerii consumului de energie, inițiat în 2002) se străduiește să finanțeze studiile clinice care abordează fezabilitatea utilizării CR ca instrument terapeutic, precum și efectele sale și mecanisme în prevenirea bolilor. Studiile CALERIE examinează întârzierea comorbidităților legate de îmbătrânire, în special a celor asociate cu rata metabolică și a biomarkerilor îmbătrânirii, studiind cele care prezic boli legate de vârstă, cum ar fi bolile cardiovasculare și diabetul de tip 2 6-13 .
Stresul oxidativ, îmbătrânirea și membrana plasmatică
Mitocondriile sunt principala sursă de producție de ATP. În timpul fosforilării oxidative mitocondriale, se produc specii reactive de oxigen [ROS]. ROS sunt asociate cu deteriorarea ADN-ului, lipidelor și proteinelor 14-16. Patologia îmbătrânirii și a bolilor legate de vârstă implică stresul oxidativ ca un stadiu incipient în dezvoltarea sa 17 - 19, confirmat de o scădere a apărării antioxidante și o creștere a daunelor oxidative 20, 21. Îmbătrânirea este, de asemenea, asociată cu modificări ale nivelurilor de capacitate antioxidantă și daune oxidative care duc la apariția insuficienței mitocondriale. Aceste modificări au fost asociate cu creșterea deteriorării oxidative a ADN-ului 22 - 25, lipidelor 26, 27 și proteinelor 23, 28 - 30. Acumularea mutațiilor ADN-ului mitocondrial, identificate în mod obișnuit în bolile legate de vârstă, induc tulburări ale complexelor mitocondriale 31 - 33, inclusiv activitatea complexului mitocondrial III în inima în vârstă 34. Funcția mitocondrială afectată determină scurtarea sursei de ATP, rezultând în inducerea unor probleme suplimentare în căile biochimice 31 .
Teoria radicalilor liberi a îmbătrânirii 35, 36 a generat un interes considerabil în ceea ce privește căutarea unor posibile baze biochimice ale proceselor de îmbătrânire. Multe studii anterioare au arătat că CR scade producția de specii reactive de oxigen (ROS) producând astfel minimizarea daunelor oxidative 37, 38. Aceste studii au condus colectiv la ipoteza că CR prin reducerea stresului oxidativ extinde durata de viață. Membranele mitocondriale 39 și plasma 40 sunt situri de producție activă și abundentă de ROS și, prin urmare, prezintă un risc ridicat de deteriorare a ROS. Prin urmare, rezultă că un mecanism central pentru acțiunile CR poate implica modificări ale membranei care fie reduc producția de ROS, fie rezistă la deteriorarea oxidativă.