Lipocortina 1 - o prezentare generală Subiecte ScienceDirect

ANXA1 ar putea acționa ca un supresor tumoral în stadiile incipiente ale cancerului, datorită posibilității că pierderea ANXA1 ar putea face o celulă normală instabilă genetic, crescând șansa de a obține avantajul insidios al capacității proliferative nelimitate [32].

Termeni asociați:

Leucemie cu celule păroase
Neoplasm
Serozita
Peptidă
Proteină
Mutaţie
Anexină
Neutrofil

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Anexa A1

Abstract

Anexina A1 este o proteină monomerică de 37 kDa cu distribuție tisulară largă, dar selectivă. Este abundent în unele tipuri de celule cheie ale sistemului imunitar înnăscut și adaptativ și al sistemului neuroendocrin. Semnificația acestei proteine pentru răspunsul la stres este că sinteza și eliberarea acesteia sunt reglementate de glucocorticoizi (GC). Odată eliberată din celulele țintă, proteina extracelulară poate acționa într-un mod autocrin sau paracrin utilizând receptori de suprafață celulară din familia formilpeptidelor pentru a produce acțiunile sale biologice. Multe dintre efectele acute ale GC în sistemul imunitar și neuroendocrin pot fi explicate prin funcționarea acestei căi.

Progres în terapii pentru artrita reumatoidă

Flavio A. Amaral,. Mauro M. Teixeira, în Reechilibrarea imună, 2016

2.5.2 Anexa A1

Anexina A1, o proteină indusă de glucocorticoizi de 37 KDa și peptida activă derivată Ac2-26 au același receptor al LXA4, FPR2/ALX. 62 Activarea acestui receptor declanșează o serie de acțiuni proresolutive, inclusiv scăderea interacțiunii leucocitelor cu celulele endoteliale, 63 creșterea apoptozei neutrofilelor, 64 și îmbunătățirea eferocitozei. 65.66 În plus, folosind un model umanizat de artrită, supraexprimarea anexinei A1 în linia celulară monocitară U937 și-a redus capacitatea de a migra către țesutul sinovial RA implantat la șoareci imunodeficienți combinați severi. 40 Astfel, anexina A1 este o moleculă care influențează activ biologia leucocitelor și ar putea fi o țintă pentru controlul inflamației în condiții clinice.

Prezența anticorpului anti-anexină A1 a fost raportată în serul pacienților cu RA tratați cu hidrocortizon. 67 De asemenea, sinoviocitele asemănătoare fibroblastelor RA aveau site-uri de legare reduse pentru anexaină A1. Aceste studii ar putea oferi o explicație pentru anumite cazuri de rezistență la glucocorticoizi la pacienții cu RA. Mai multe studii preclinice au sugerat că anexina A1 are un rol foarte important în controlul inflamației în contextul artritei experimentale. La șobolani, administrarea anticorpului anti-anexină A1 a inversat efectele benefice ale dexametazonei asupra artritei induse de antigen, inclusiv o creștere a producției de TNF și PGE2 în țesutul sinovial. 69 Aceste date au fost coroborate folosind șoareci cu deficiență de anexină A1 (AnxA1 -/-). Deși nu a existat nicio diferență în intensitatea artritei între șoarecii AnxA1 -/- și șoareci de tip sălbatic, tratamentul cu dexametazonă a fost afectat la șoarecii AnxA1 -/-. 70 Prin urmare, așa cum se vede pentru LXA4 și anexaină A1, utilizarea agoniștilor pentru FPR2/ALX ar putea fi o terapie alternativă pentru RA și alte boli inflamatorii cronice.

Anexina-A1 peptida Ac2–26

Receptoare pentru Anx-A1 și N-acetil 2-26

Native Anx-A1 și peptidele sale N-terminale bioactive exercită acțiuni extracelulare asupra celulelor pentru a imita unele dintre efectele glucocorticoizilor atât in vivo, cât și in vitro. Prin urmare, a fost o presupunere rezonabilă că există un receptor de suprafață celulară pentru proteine.

Primele dovezi experimentale pentru un astfel de receptor au apărut din observația faptului că existau site-uri de legare discrete, saturabile pentru Anx-A1 recombinant uman pe suprafața monocitelor și neutrofilelor din sângele periferic uman, 10 care au dispărut în timpul răspunsului inflamator și care au coprecipitat cu Anx- A1 din extracte de membrană. Proteinele asemănătoare receptorilor au fost descrise ulterior în celulele hipofizare endocrine. 5

Un articol cheie din Walther și colab. 33 a condus câmpul într-o altă direcție prin implicarea receptorului peptidic formilat (f-Met-Leu-Phe; FMLP) (FPR) în transducția semnalului Anx-A1 în leucocite. FPR este un membru al unei familii de receptori cuplați cu proteina G, exprimați în celulele migratoare și în multe alte țesuturi. La om, există trei specii cunoscute: FPR în sine (acum cunoscut sub numele de FPR1), FPRL-1 (FPR-like-1, numit și FPR2 sau ALXR) și FPRL-2 (acum cunoscut sub numele de FPR3). Deși FPR1 mediază probabil efectele proinflamatorii ale tri-peptidei bacteriene FMLP, FPR2/ALX este legarea mai promiscuă a lipoxinei A4, un mediator antiinflamator generat din acid arahidonic, precum și amiloid seric A, o proteină de fază acută derivată din ficat . 4

Anx-A1 și peptida Acetil 2-26 induc tranzitorii de calciu în neutrofilele umane, sugerând că efectele lor sunt mediate prin FPR1 însuși. 33 Cu toate acestea, spre deosebire de FMLP, peptidele legate de Anx-A1 nu stimulează generarea de superoxizi la concentrații care provoacă fluxuri de calciu și eliminarea L-selectinei, iar FMLP nu concurează cu legarea Anx-A1 în celulele transfectate cu FPR1 uman.

Antagoniștii „Boc” (Boc-Met-Leu-Phe și Boc-Phe-D-Leu-Phe-D-Leu-Phe) din familia de receptori FPR inhibă fluxurile de calciu induse de Anx-A1 și eliminarea L-selectinei de către PMN și, de asemenea, previn inhibarea indusă de acetil 2-26 a aderenței și emigrației leucocitelor la modelele inflamatorii murine și în alte părți. 17 Cu toate acestea, acestor antagoniști le lipsește specificitatea între membrii familiei FPR, ceea ce face dificilă determinarea subtipului utilizat. Acetilul 2-26 păstrează, de asemenea, activitatea antiinflamatorie la șoarecii nul FPR1 14, sugerând că, deși familia FPR mediază unele efecte Anx-A1, este puțin probabil ca receptorul responsabil să fie FPR1 însuși.