L-carnitina previne steatohepatita metabolică și diabetul zaharat Șoarecii KK-Ay - Kon - 2017 -

Departamentul de Gastroenterologie, Școala de Medicină a Universității Juntendo, Tokyo, Japonia

Corespondență: Dr. Kenichi Ikejima, Departamentul de Gastroenterologie, Școala de Medicină a Universității Juntendo, 2-1-1 Hongo, Bunkyo - ku, Tokyo, 113-8421 Japonia. E-mail: [email protected] Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Departamentul de Gastroenterologie, Școala de Medicină a Universității Juntendo, Tokyo, Japonia

Abstract

Nu a fost stabilit tratamentul farmacologic pentru steatohepatita nealcoolică legată de sindromul metabolic. Am investigat efectul L-carnitinei, o substanță esențială pentru β-oxidare, asupra steatohepatitei metabolice la șoareci.

Metode

Șoarecii masculi KK - A y au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi (HFD) timp de 8 săptămâni, cu supliment de L - carnitină (1,25 mg/ml) în apă potabilă în ultimele 4 săptămâni.

Rezultate

Nivelurile serice totale de carnitină au fost reduse după alimentarea cu HFD, în timp ce nivelurile au fost inversate aproape complet prin suplimentarea cu L-carnitină. La șoarecii cărora li s-a administrat L-carnitină, exacerbarea steatozei hepatice și a apoptozei hepatocitelor a fost prevenită în mod semnificativ, chiar dacă alimentarea cu HFD a fost continuată. Creșterea în greutate corporală, precum și hiperlipidemia, hiperglicemia și hiperinsulinemia, după hrănirea cu HFD, au fost, de asemenea, prevenite în mod semnificativ la șoarecii cărora li sa administrat L - carnitină. Dieta bogată în grăsimi care hrănește niveluri crescute de expresie hepatică a carnitinei palmitoyltransferase 1A mARN; cu toate acestea, producția de β-hidroxibutirat în ficat nu a fost afectată numai de HFD. În schimb, tratamentul cu L - carnitină a crescut semnificativ conținutul de β - hidroxibutirat hepatic la șoarecii hrăniți cu HFD. L - carnitina, de asemenea, a atenuat inducția HFD în proteina de legare a elementului de reglare a sterolului - 1c mARN în ficat. Mai mult, L - carnitina a inhibat fosforilarea serină indusă de HFD a substratului receptorului de insulină - 1 în ficat. L - carnitină a scăzut conținutul de acizi grași liberi hepatici în 1 săptămână, cu îmbunătățirea morfologică a mitocondriilor umflate în hepatocite și creșterea conținutului de adenozină hepatică 5 ’- trifosfat.

Concluzii

L - carnitina ameliorează steatohepatita la șoarecii KK - A y hrăniți cu HFD, cel mai probabil prin facilitarea β-oxidării mitocondriale, normalizarea semnalelor insulinei și inhibarea lipogenezei noi în ficat. Prin urmare, se postulează că suplimentarea cu L-carnitină este o abordare promițătoare pentru prevenirea și tratamentul steatohepatitei nealcoolice legate de sindromul metabolic.

Introducere

Boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) este un spectru larg de tulburări hepatice caracterizate prin dovezi ale steatozei hepatice fie prin imagistică, fie prin histologie și excluderea adecvată a altor etiologii, cum ar fi consumul intens de alcool, virusurile hepatitei și autoimunitatea. 1 Steatohepatita nealcoolică (NASH) este o formă progresivă a NAFLD, care duce în cele din urmă la ciroză hepatică și cancer. Incidența NASH este în creștere la nivel mondial2 și este în prezent a treia indicație cea mai frecventă pentru transplantul de ficat. 3 Steatohepatita nealcoolică este recunoscută ca manifestare hepatică a sindromului metabolic, deoarece obezitatea, rezistența la insulină și dislipidemia contribuie profund la dezvoltarea NASH. 4-6 Patogeneza NASH rămâne încă complet elucidată, iar farmacoterapia NASH legată de sindromul metabolic nu a fost bine stabilită.

L-carnitina, un constituent proteic asemănător vitaminei, este indispensabilă pentru oxidarea β mitocondrială, prin care acizii grași liberi (FFA) sunt catabolizați. 7 Deficitul sistemic de carnitină primară se caracterizează de obicei prin episoade de hipoglicemie hipoketotică și hepatomegalie datorate steatozei hepatice cu niveluri serice crescute de aminotransferaze și amoniac la sugari, care sunt rezolvate semnificativ prin aportul de L - carnitină. 8 Deficiența dobândită a L-carnitinei este adesea observată la pacienții supuși hemodializei, în care sa efectuat suplimentarea L-carnitinei pentru a spori eficacitatea eritropoietinei asupra anemiei renale și pentru a ameliora simptomele intradialytice. 9, 10 Epuizarea L-carnitinei apare, de asemenea, în urma tratamentului pe termen lung cu anumite medicamente, cum ar fi promedicamentele care generează pivalat și acidul valproic, iar suplimentarea cu L-carnitină s-a dovedit a îmbunătăți hiperamonemia la pacienții psihiatrici care primesc acid valproic. 9, 11 11 Unele studii clinice au sugerat recent eficacitatea potențială a L - carnitinei la pacienții cu NAFLD. 12, 13 S-a raportat că L-carnitina previne steatohepatita indusă de streptozotocină și hepatocarcinogeneza ulterioară într-un model murin (șoareci STAM); Cu toate acestea, efectul L-carnitinei asupra NASH legat de sindromul metabolic este încă neclar.

Șoarecii KK - A y sunt o tulpină generată de la șoarecii KK diabetici prin introducerea mutației galbene letale (A y), care determină expresia aberantă a genei agouti pe cromozomul 2. Șoarecii KK - A y prezintă un fenotip similar sindromului metabolic uman, inclusiv obezitatea, dislipidemie și rezistență la insulină, în combinație cu dezvoltarea spontană a steatohepatitei; astfel, acest animal este potențial util ca model de NAFLD/NASH. 15 Am raportat că șoarecii KK - A y prezintă o susceptibilitate crescută la metionină și colină - dieta cu deficit de steatohepatită indusă, 16 și leziuni hepatice induse de acetaminofen. 17 Am raportat, de asemenea, că șoarecii KK - A y prezintă modificări proporționale și funcționale ale celulelor T ucigătoare naturale hepatice, 18 și afectate de regenerarea ficatului după hepatectomie parțială. 19 KK - Șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi (HFD) dezvoltă steatohepatită mai severă, 20, 21 asemănătoare cu sindromul metabolic asociat cu NASH.

Prin urmare, scopul nostru în acest studiu a fost de a investiga efectul L-carnitinei asupra steatohepatitei legate de sindromul metabolic în șoarecii KK - A y hrăniți cu HFD.