Larve diabetice și muște obeze - studii emergente de metabolism în Drosophila
Date asociate
rezumat
În ultimii ani s-a înregistrat o schimbare în utilizarea Drosophila, de la studii de creștere și dezvoltare către caracterizarea genetică a metabolismului glucidic, sterol și lipidic. Această cercetare, revizuită mai jos, stabilește o nouă bază pentru utilizarea acestui sistem simplu de model genetic pentru a defini mecanismele de reglementare de bază care stau la baza homeostaziei metabolice și deține promisiunea de a oferi noi informații despre cauzele și tratamentele tulburărilor umane critice, cum ar fi diabetul și obezitatea.
Drosophila ca sistem pentru studiile metabolismului
Ușurința relativă de a crește un număr mare de larve de Drosophila sau de adulți depășește dezavantajul dimensiunilor lor mici, permițând cercetătorilor să folosească multe dintre aceleași teste de bază pentru a înregistra funcția metabolică. Acestea includ măsurători ale activității mitocondriale, teste ATP, profilare metabolică a lipidelor, teste de toleranță la insulină, teste pentru forma principală stocată a lipidelor, triacilglicerol (TAG), precum și nivelurile de zahăr atât la animale întregi, cât și la nivel circulant. Testele elegante pentru răspunsuri metabolice specifice sunt, de asemenea, posibile în Drosophila, care nu poate fi efectuată în sisteme vertebrate mai complexe, cum ar fi o analiză GFP pentru PIP3 asociat membranelor în țesuturile intacte, un semn distinctiv al semnalizării activate a fosfoinozidei-3-kinazei (PI3K) (Britton și colab., 2002), sau un reporter GFP care poate fi utilizat în studii pe animale întregi pentru a urmări modelele temporale și spațiale ale activării SREBP (Kunte și colab., 2006).
În această revizuire, analizăm răspunsurile metabolice majore care sunt conservate între muște și oameni, subliniind modul în care studiile din Drosophila au oferit noi informații despre modul în care aceste căi sunt reglementate. Pentru a restricționa studiul nostru, ne concentrăm pe lucrări care utilizează teste directe ale funcției metabolice pentru a caracteriza fenotipurile mutante și excludem lucrările care acoperă reglarea creșterii prin semnalizarea insulinei sau studii genetice ale îmbătrânirii, ambele fiind revizuite în altă parte (de exemplu, Edgar, 2006; Helfand și Rogina, 2003; Partridge and Gems, 2002). Imaginea care reiese din lucrările descrise mai jos este zorii unei noi ere în biologia Drosophila - în care acest sistem genetic simplu este din ce în ce mai exploatat pentru a defini căile centrale care controlează metabolismul și fiziologia, cu implicații pentru îmbunătățirea înțelegerii noastre asupra modului în care este homeostazia. menținută în toate organismele superioare și cauzele tulburărilor metabolice la om.
Drosophila ca nou model genetic pentru diabet
Căile de insulină/IGF conservate joacă un rol central în creștere și metabolism în organismele superioare. La mamifere, IGF reglează în primul rând creșterea, în timp ce insulina funcționează în principal în homeostazia glucozei. Aceste două activități sunt unificate în zbor într-o singură cale insulină/IGF. Șapte peptide asemănătoare insulinei (DILP1-7), ale căror funcții nu au fost complet elucidate (Brogiolo și colab., 2001; Ikeya și colab., 2002), acționează prin receptorul Drosophila insulin-like (InR) pentru a iniția un cascadă de evenimente intracelulare mediate de componentele conservate ale căii insulină/IGF. Acestea includ substratul receptorului de insulină (IRS) Chico, antagonistul de semnalizare a insulinei PTEN, PI3K, PKB/Akt kinaza și ortologul FOXO unic dFOXO (revizuit de Oldham și Hafen, 2003) (Figura 1).
Reprezentarea schematică a căilor de semnalizare care reglează metabolismul Drosophila. Interacțiunile funcționale descrise în text sunt descrise pentru o celulă grasă din corp, atât în condiții de hrănire, cât și în condiții de foame. Liniile solide și săgețile reprezintă interacțiuni de semnalizare, în timp ce liniile punctate și săgețile reprezintă efecte de reglare care apar în absența căii de semnalizare. În starea hrănită (de sus), DILP-urile și substanțele nutritive semnalizează prin insulină și, respectiv, căile TOR, rezultând retenția FOXO în citoplasmă și creșterea translației, determinând creșterea. Zaharurile și acizii grași sunt depozitați ca glicogen și TAG, în timp ce căile metabolice producătoare de energie sunt reglate în jos. La animalele înfometate (de jos), semnalizarea insulinei și TOR este atenuată, dirijând translocația nucleară FOXO și reducând sinteza proteinelor, restricționând creșterea. Glicogenul și TAG sunt mobilizate de AKH și lipaze precum Brummer, în timp ce căile metabolice producătoare de energie sunt reglate în sus. Consultați textul pentru mai multe detalii.
Studii pionierate din câteva laboratoare au oferit noi perspective interesante despre modul în care DILP reglează metabolismul glucidic în Drosophila. În condiții normale de hrănire, trei gene dilp (dilp2,3,5) sunt exprimate în grupuri mici de celule neurosecretorii mediane din creier (Brogiolo și colab., 2001; Broughton și colab., 2005; Ikeya și colab., 2002). Expresia dilp3 și dilp5 este redusă la aceste celule producătoare de insulină (IPC) ca răspuns la niveluri mai scăzute de carbohidrați din dietă, dar nu la foame de aminoacizi, indicând faptul că nivelurile de dilp pot răspunde la indicii nutriționali specifici, la fel ca insulina la om (Colombani și colab.)., 2003; Ikeya și colab., 2002). Mai mult, ablația IPC are ca rezultat fenotipuri diabetice, animalele prezentând o creștere semnificativă a glucozei și trehalozei circulante (o dizaharidă care este zahărul primar din sânge la insecte), precum și o creștere moderată a lipidelor stocate (Broughton și colab., 2005; Rulifson și colab., 2002). IPC-urile par să funcționeze ca celulele β pancreatice prin faptul că intră în contact direct cu inima și astfel ar putea elibera DILP-uri în sistemul circulator pentru a menține nivelurile adecvate de zaharuri circulante, deși reglarea secreției DILP de către IPC rămâne necunoscută (Rulifson și colab., 2002 ).
Funcțiile metabolice ale semnalizării TOR
Deși se știe că nivelurile de aminoacizi modulează activitatea TOR, mecanismele care stau la baza acestui răspuns rămân slab înțelese. Caracterizarea genetică a transportorului de aminoacizi Slimfast a furnizat câteva indicii inițiale în această cale, indicând faptul că funcționează ca un senzor de nutrienți în corpul larvelor de grăsime, controlând un răspuns sistemic care leagă nivelurile de aminoacizi cu creșterea organismului (Colombani și colab., 2003 ). Observația conform căreia inactivarea specifică a corpului adipos fie a slimfast, fie a dTOR duce la fenotipuri similare susține propunerea că Slimfast poate semnaliza prin dTOR în corpul gras pentru a regla global creșterea și metabolismul ca răspuns la nivelurile de aminoacizi. Această cale a senzorului de aminoacizi din corpul adipos poate anula semnalizarea insulinei în țesuturile periferice prin inhibarea activității PI3K, aparent prin unul sau mai mulți factori neidentificați care emană din corpul adipos (Figura 1).