JCI - Rolul inextricabil al rinichiului în hipertensiune

Steven D. Crowley și Thomas M. Coffman 1.2

1 Divizia de Nefrologie, Departamentul de Medicină, Universitatea Duke și Centrele medicale Durham VA, Durham, Carolina de Nord, SUA. Programul de cercetare cu 2 semnături în tulburările cardiovasculare și metabolice, Duke-NUS Graduate Medical School, Singapore.

Adresă corespondență către: Thomas M. Coffman, Departamentul de Medicină/Divizia de Nefrologie, Duke University Medical Center, Camera 2028 MSRB2, 2 Genome Court, Durham, Carolina de Nord 27710, SUA. Telefon: 919.684.9788; Fax: 919.684.3011; E-mail: [email protected].

Găsiți articole de Crowley, S. în: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Divizia de Nefrologie, Departamentul de Medicină, Universitatea Duke și Durham VA Medical Centers, Durham, Carolina de Nord, SUA. 2 program de cercetare semnătură în tulburări cardiovasculare și metabolice, Duke-NUS Graduate Medical School, Singapore.

Găsiți articole de Coffman, T. în: JCI | PubMed | Google Scholar

Publicat pe 2 iunie 2014 - Mai multe informații

O legătură esențială între rinichi și controlul tensiunii arteriale este cunoscută de mult timp. Aici, examinăm dovezile care susțin premisa că o capacitate redusă a rinichilor de a excreta sodiu ca răspuns la tensiunea arterială crescută este un factor major al hipertensiunii, indiferent de cauza inițiatorului. În acest sens, lucrările recente sugerează că căile noi care controlează transportatorii cheie de sodiu în epitelii renali au un impact critic asupra patogenezei hipertensiunii, susținând un model în care excreția renală de sodiu afectată este o cale comună finală prin care răspunsurile vasculare, neuronale și inflamatorii cresc sângele presiune. Ne adresăm, de asemenea, descoperirilor recente, punând sub semnul întrebării noțiuni de lungă durată cu privire la relația dintre aportul de sodiu și modificările volumului de lichid corporal. Înțelegerea extinsă a rolului rinichiului atât ca cauză, cât și ca țintă a hipertensiunii arteriale evidențiază aspecte cheie ale fiziopatologiei și poate duce la identificarea de noi strategii de prevenire și tratament.

Hipertensiunea este una dintre cele mai frecvente boli cronice ale omenirii, afectând peste 1 miliard de persoane din întreaga lume (1). Deși tensiunea arterială crescută nu provoacă de obicei simptome evidente, consecințele hipertensiunii cronice, inclusiv hipertrofia cardiacă, insuficiența cardiacă, accidentul vascular cerebral și bolile renale, sunt responsabile de morbiditate și mortalitate substanțiale (2). Tratamentele care reduc eficient tensiunea arterială pot preveni aceste complicații (2 - 4). Cu toate acestea, într-o analiză recentă a datelor din Studiul Național de Examinare a Sănătății și Nutriției (NHANES) care acoperă perioada 2009-2010, presiunea sanguină a fost redusă la nivelurile țintă la mai puțin de 50% dintre pacienții care au primit tratament cu hipertensiune arterială, iar această rată a fost sub 40% la persoanele care au avut, de asemenea, boli renale cronice (BCR) (5). Motivele acestor rezultate slabe sunt complexe și includ probleme legate de serviciile de sănătate legate de procesele de îngrijire, conformare și educația pacienților. Mai mult, cauza precisă a hipertensiunii arteriale nu este evidentă în marea majoritate a pacienților cu hipertensiune. Limitările în ceea ce privește înțelegerea patogenezei hipertensiunii arteriale la pacienții individuali sunt un obstacol în aplicarea abordărilor individualizate pentru prevenire și tratament și în identificarea terapiilor noi și specifice.

De-a lungul anilor, o serie de studii de transplant renal încrucișat au susținut un rol cheie pentru funcțiile intrinseci ale rinichiului în patogeneza hipertensiunii (14-17). În general, aceste studii au fost efectuate folosind tulpini de donator și de primitor compatibile genetic pentru a evita respingerea, cu ambii rinichi nativi îndepărtați astfel încât extinderea completă a funcției excretoare este asigurată de rinichiul transplantat. De exemplu, transplantul unui rinichi de la un șobolan hipertensiv Dahl într-un receptor normotensiv, rezistent la sare, provoacă hipertensiune la pacient, indiferent dacă transplantul se efectuează înainte sau după introducerea unei diete bogate în sare (14, 15). Prin contrast, transplantul reciproc de rinichi de la un animal normotensiv, rezistent la sare într-un șobolan sensibil la sare Dahl abrogă hipertensiunea (14, 15). De asemenea, studiile efectuate pe șobolani hipertensivi spontan și șobolani hipertensivi din Milano au recapitulat aceste constatări (16, 17). Același principiu pare să fie valabil și la om, unde hipertensiunea rezistentă poate fi atenuată după transplantul renal de succes (18). Colectiv, aceste studii indică faptul că un defect al excreției de sodiu de către rinichi conferă susceptibilitate la tensiune arterială crescută.

Sistemul renină-angiotensină (RAS) este un puternic modulator al tensiunii arteriale, iar dereglarea RAS provoacă hipertensiune. Blocarea farmacologică a RAS cu inhibitori de renină, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau blocanți ai receptorilor de angiotensină scade efectiv tensiunea arterială într-o proporție substanțială de pacienți cu hipertensiune arterială (19), reflectând rolul important al activării RAS ca cauză a hipertensiune. În mod similar, la modelele de rozătoare, ștergerea genelor RAS scade tensiunea arterială, în timp ce supraexprimarea provoacă hipertensiune (20).

Lucrările recente realizate de Matsusaka și Ichikawa folosind șoareci cu ștergere specifică a celulelor de angiotensinogen din rinichi sau ficat au pus în discuție unele caracteristici ale acestei scheme (28). Studiul lor a indicat că majoritatea angiotensinogenului și angiotensinei II din rinichi provin din angiotensinogenul produs de ficat. Pe de altă parte, eliminarea genetică a angiotensinogenului din rinichi a redus semnificativ excreția angiotensinogenului în urină, în concordanță cu principiul major al teoriei Navar conform căreia angiotensina II care acționează pe suprafața luminală a nefronului este componenta efectivă critică a RAS intrarenal, modulează direct transportorii de sodiu de-a lungul nefronului. Lucrările ulterioare realizate de Peti-Peterdi folosind microscopia intravitală sunt în concordanță cu ideea că sursa principală de angiotensinogen în urină este, într-adevăr, epiteliul renal (29).

Pentru a evalua capacitatea activării RAS în rinichi de a afecta tensiunea arterială, ne-am orientat către strategia de transplant renal încrucișat discutată mai sus. În acest caz, am efectuat transplanturi între șoareci cu ștergere genetică a receptorului de angiotensină AT1A și martori congenici de tip sălbatic (30). Receptorii AT1 mediază acțiunile clasice ale RAS, inclusiv vasoconstricția și stimularea eliberării de aldosteron; receptorul AT1A este receptorul AT1 murin major care reprezintă omologul receptorului AT1 uman. În studiile noastre de transplant încrucișat, am constatat că expresia receptorilor AT1 în rinichi este atât necesară, cât și suficientă pentru inducerea hipertensiunii dependente de angiotensină II (31).

Pentru a diseca în continuare țintele celulare specifice angiotensinei II care determină dezvoltarea hipertensiunii, am generat ulterior șoareci cu ștergere specifică celulară a receptorilor AT1 în linii cheie de celule din rinichi (32). Aceste studii au identificat populația de receptori AT1 din epiteliul tubular proximal ca mediatori critici ai hipertensiunii dependente de angiotensina II. În mod specific, ștergerea condiționată a receptorilor AT1A din tubul proximal a asigurat o protecție robustă împotriva hipertensiunii și a facilitat natriureza prin reducerea acumulării de transportori chei epiteliali de sodiu (32). În plus, studii recente au sugerat că acțiunile directe ale angiotensinei II asupra receptorilor AT1 din canalul colector pot stimula direct activitatea canalului de sodiu epitelial (ENaC) (33 și Figura 1). Mai mult, față de aldosteron, aceste efecte directe ale angiotensinei II în canalul colector au un efect predominant asupra abundenței și activității ENaC în hipertensiunea dependentă de angiotensina II.