JCI - Lactat dehidrogenază 5 identificarea unei ținte drogabile pentru a reduce oxaluria

Jacob S. Stevens și Qais Al-Awqati

Departamentul de Medicină, Divizia de Nefrologie, Colegiul Medicilor și Chirurgilor Vagelos, Universitatea Columbia, New York, New York, SUA.

Adresă corespondență către: Jacob S. Stevens sau Qais Al-Awqati, Departamentul de Medicină, Divizia de Nefrologie, Colegiul Medicilor și Chirurgilor Vagelos, Universitatea Columbia, 622 W. 168th Street, PH4-124, New York, New York 10032, SUA . Telefon: 212.305.327; E-mail: [email protected] (JSS). Telefon: 212.305.2512; E-mail: [email protected] (QAA).

Găsiți articole de Stevens, J. în: JCI | PubMed | Google Scholar

Departamentul de Medicină, Divizia de Nefrologie, Colegiul Medicilor și Chirurgilor Vagelos, Universitatea Columbia, New York, New York, SUA.

Găsiți articole de Al-Awqati, Q. în: JCI | PubMed | Google Scholar

Publicat pe 20 mai 2019 - Mai multe informații

Articol asociat:

Stiripentolul protejează împotriva nefrolitiazei cu oxalat de calciu și otrăvirii cu etilenglicol

Stiripentolul protejează împotriva nefrolitiazei cu oxalat de calciu și otrăvirea cu etilenglicol

Abstract

Autori

Marine Le Dudal, Léa Huguet, Joëlle Perez, Sophie Vandermeersch, Elise Bouderlique, Ellie Tang, Carole Martori, Nicole Chemaly, Rima Nabbout, Jean-Philippe Haymann, Vincent Frochot, Laurent Baud, Georges Deschênes, Michel Daudon, Emman

Excreția excesivă de oxalat în urină are ca rezultat formarea cristalelor de oxalat de calciu și formarea ulterioară a calculilor renali. Formele severe de hiperoxalurie, inclusiv formele genetice și cele care rezultă din otrăvirea cu etilen glicol, pot duce la boli renale în stadiu final. Intervențiile terapeutice sunt limitate și se bazează adesea pe intervenția dietetică. În acest număr al JCI, Le Dudal și colegii săi demonstrează că inhibitorul lactatului dehidrogenazei 5 (LDH5) stiripentol reduce excreția de oxalat urinar. Important, tratamentul cu stiripentol al unei singure persoane cu hiperoxalurie primară a redus excreția de oxalat urinar. Împreună, aceste rezultate susțin evaluarea ulterioară a LDH5 ca țintă terapeutică pentru hiperoxalurie.

Oxalatul (C2O4 2–), un produs final al metabolismului intermediar al mai multor carbohidrați și aminoacizi, este produs în mare parte de ficat și apoi este excretat în urină împreună cu oxalatul absorbit în intestin din surse alimentare. Oxalatul de calciu din urină este extrem de insolubil, dar la persoanele sănătoase, concentrația acestei sări depășește rar, dacă vreodată, suprasaturarea. Cu toate acestea, pietrele de oxalat de calciu (CaOx) apar la o fracțiune substanțială a populației mondiale, cu estimări ale prevalenței variind de la 3% la 5% dintre oamenii din întreaga lume. Oxaluria poate rezulta din cauze multiple, inclusiv sindroame de hiperabsorbție și cauze genetice ale supraproducției. Controlul dietetic al oxaluriei este pilonul principal al terapiei; cu toate acestea, această intervenție este dificilă și poate să nu fie suficientă pentru a reduce excreția de oxalat urinar. Din păcate, alte tratamente eficiente sunt limitate. În acest număr, Le Dudal și colegii săi descriu o descoperire serendipită binevenită în care un medicament (stiripentol) utilizat pentru tratarea unei forme rare rare de epilepsie infantilă a redus excreția de oxalat urinar, oferind o cale pentru dezvoltarea farmaceutică (1).

Stiripentolul, un medicament utilizat pentru tratarea sindromului Dravet al tulburării neuroepileptice, a fost inițial considerat că îmbunătățește direct neurotransmisia GABAergică (2). Studii mai convingătoare au arătat că medicamentul inhibă lactatul dehidrogenază (LDH), întrerupând astfel naveta de lactat astrocit-neuron (3) unde lactatul, produs de astrocite prin acțiunea izoenzimei LDH 5 (LDH5), intră în neuroni și este transformat în piruvat de LDH1 și reduce dependența de energie intracelulară de cetone. Lactatul semnalizează, de asemenea, prin legarea la GPCR HCAR1 neuronal. Colectiv, naveta de lactat astrocit-neuron și acțiunea lactatului asupra HCAR1 au ca rezultat hiperpolarizarea neuronilor și o scădere a numărului și a duratei descărcărilor paroxistice (4). Stiripentolul inhibă LDH5, cu o concentrație maximă pe jumătate de aproximativ 500 μM (3), care este aproape de ceea ce doza orală recomandată de 50 mg/kg ar putea produce in vivo, indicând o specificitate și o afinitate scăzute pentru ținta sa.

Metabolizarea multicompartimentului glioxilat-oxalat. Mai multe căi metabolice converg pentru a produce glioxilat înainte de transformarea în oxalat. Defectele enzimelor responsabile de metabolismul glioxilatului și ale precursorilor acestuia (notate în albastru) stau la baza unor forme specifice de hiperoxalurie primară (PH) și conduc la acumularea de glioxilat și, în consecință, la creșterea producției de oxalat, care părăsește hepatocitul prin SLC26a1 pe membrana sa basolaterală. Mutațiile din AGT1 se asociază cu PH1, mutațiile din GR sunt legate de PH2, iar mutațiile HOGA stau la baza PH3. Inhibarea LDH5 de către medicamentul stiripentol scade conversia enzimatică a glioxilatului în oxalat și scade nivelurile de oxalat urinar. Vitamina B6 (cunoscută și sub denumirea de piridoxal fosfat) s-a dovedit a crește activitatea enzimatică și a reduce producția de oxalat în PH1. PH1, hiperoxalurie primară tip I; PH2, hiperoxalurie primară tip II; PH3, hiperoxalurie primară tip III; ADH, alcool dehidrogenază; ALDH, aldehidă dehidrogenază; GR, glicolat reductază; GO, glicolat oxidază; LDH5, lactat dehidrogenază 5; OH-OG, 4-hidroxi-2-oxoglutarat; HOGA, 4-hidroxi-2-oxoglutarat aldolază; AGT1, alanin glioxilat aminotransferaza 1; AGT2, alanin glioxilat aminotransferaza 2; DAO, D-amino oxidază; B6, vitamina B6/piridoxal fosfat.