Ipoteza un mecanism unificator pentru nutriție și substanțe chimice ca modulatori pe tot parcursul vieții ADN-ului

Duk-Hee Lee

1 Departamentul de Medicină Preventivă și Centrul de Cercetare pentru Promovarea Sănătății, Școala de Medicină, Universitatea Națională Kyungpook, Daegu, Coreea

David R. Jacobs, Jr.

2 Divizia de Epidemiologie, Școala de Sănătate Publică, Universitatea din Minnesota, Minneapolis, Minnesota, SUA

3 Departamentul de nutriție, Universitatea din Oslo, Oslo, Norvegia

Miquel Porta

4 Institut Municipal d’Investigació Mèdica și Facultatea de Medicină, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spania

Abstract

fundal

Deși atât nutriția, cât și substanțele chimice sunt factori importanți de mediu care modulează modificările epigenetice, acestea sunt studiate în mod obișnuit separat de cercetători din diferite domenii. Cu toate acestea, acești doi factori de mediu nu pot fi separați unul de celălalt în lumea reală, deoarece un număr de agenți chimici contaminează lanțurile alimentare.

Obiectiv

Propunem un mecanism de unificare care poate lega modificările epigenetice în raport cu hipometilarea ADN datorită agenților chimici și a deficitului sau dezechilibrului de nutrienți, subliniind importanța unei abordări integratoare în domeniul epidemiologiei mediului.

Discuţie

Pentru metilarea ADN sunt necesare grupări metil din S-adenosilmetionină (SAM). Dietele sărace în surse de grupări metil pot duce la hipometilare globală a ADN-ului prin afectarea sintezei SAM. Cu toate acestea, chiar și fără deficiență nutrițională, necesitatea sporită de a sintetiza glutathi-one (GSH) poate afecta sinteza SAM și perturba metilarea ADN, deoarece ciclul de metilare și căile de sinteză GSH sunt legate biochimic. Expunerea la substanțe chimice de mediu este o situație comună în care nevoia de sinteză a GSH este sporită, deoarece GSH este consumat pentru a conjuga diverse substanțe chimice. Având în vedere că conjugarea GSH are loc la orice doză chimică, această ipoteză este relevantă chiar și la expuneri sub dozele mari care determină răspunsuri toxicologice.

Concluzie

În prezent, populațiile generale sunt expuse la un număr mare de substanțe chimice, fiecare la o doză foarte mică. Astfel, hipometilarea ADN datorită expunerii chimice poate fi comună în societățile moderne și poate interacționa sinergic cu hipometilarea ADN-ului indusă de nutriție.

Epigenetica este studiul modificărilor ereditare induse de meiotică și mitotică în expresia genelor prin metilarea ADN-ului, modificări ale histonelor sau modificări ale microARN-ului fără modificări reale în secvența ADN genomică (Feinberg 2007; Ozanne și Constancia 2007). Deoarece expresia genică este influențată de diverși factori de mediu, epigenetica poate servi ca o interfață între genomul static moștenit și mediul dinamic (Feinberg 2007; Ozanne și Constancia 2007), prezentând provocări imense pentru epidemiologia mediului (Porta 2008).

Acolo unde dereglarea epigenetică este din ce în ce mai implicată în cancer, rolul epigeneticii în alte boli cronice complexe, cum ar fi bolile cardiovasculare, diabetul de tip 2 și obezitatea, rămâne în mare parte necaracterizat. Până în prezent, eforturile de cercetare privind cauzele modificărilor epigenetice s-au concentrat asupra nutriției în timpul sarcinii ca influențe primare ale tiparelor epigenetice în copilărie și maturitate (Mathers 2007). În special, aplicând teoria originii fetale a bolilor adulte, greutatea scăzută la naștere din cauza subnutriției este ipotezată pentru a explica parțial epidemiile în curs de desfășurare ale sindromului metabolic și ale diabetului de tip 2 - de exemplu, în țările în curs de dezvoltare precum India sau China (Yajnik 2004) . Expunerea preconcepțională la foamete în timpul iernii olandeze a foamei din 1944-1945 s-a dovedit recent a fi asociată cu hipometilarea genei factorului de creștere 2 asemănător insulinei (IGF2) șase decenii mai târziu (Heijmans și colab. 2008). Deoarece IGF2 joacă un rol cheie în creșterea mamiferelor, influențând diviziunea și diferențierea celulară și, eventual, reglarea metabolică (O'Dell și Day 1998), studiul a oferit sprijin empiric pentru ipoteza că subnutriția în timpul sarcinii crește riscul apariției bolilor adulte prin epigenetică. modularea. expresiei genelor (Gluckman și colab. 2008).

Pe de altă parte, se evidențiază, de asemenea, că diverși agenți chimici de mediu obișnuiți, inclusiv unii perturbatori endocrini, pot afecta procesele epigenetice normale de dezvoltare și, prin urmare, pot contribui la creșterea riscului de boli cronice la adulți (Edwards și Myers 2007). Din păcate, modificările epigenetice datorate acestor două tipuri importante de factori de mediu - nutriția și substanțele chimice - tind să fie studiate separat de cercetătorii din diferite domenii.

Deoarece numeroși agenți chimici contaminează lanțurile alimentare, totuși, acești doi factori de mediu nu pot fi separați unul de celălalt în lumea reală. Mai mult, acești factori pot provoca sinergic modificări epigenetice printr-o cale comună, așa cum am ipotezat mai jos. Epidemiologia mediului este o zonă de studiu unică care observă în mod liber populațiile umane vii și încearcă atât să descurce, cât și să integreze procese etiopatogene complexe care implică factori de risc foarte diversi. Prin urmare, este esențial pentru progresul științific să înțelegem mai bine cum pot fi legate nutriția și substanțele chimice sintetice.

Hipometilarea ADN-ului printr-un mecanism de unificare

Hipometilarea globală a genomului afectează în mare măsură regiunile intergenice și intronice ale ADN-ului, în special secvențele repetate și elementele transpozabile și se crede că va duce la instabilitate cromozomială și evenimente de mutație crescute (Wilson și colab. 2007). În ceea ce privește tipul de țesut, cancerele umane au în comun atât hipometilarea genomică globală, cât și hipo- și hipermetilarea insulei CpG focale (Franco și colab. 2007). În plus, hipometilarea globală este, de asemenea, asociată cu alte boli, cum ar fi ateroscleroza (Zaina și colab. 2005). Aici, propunem un mecanism de unificare care poate lega modificările epigenetice în raport cu hipometilarea globală sau focală a ADN datorită agenților chimici și a deficitului sau dezechilibrului de nutrienți, care a fost puțin luat în considerare în rândul epidemiologilor și altor cercetători. Nu credem că mecanismul nostru ipotetic poate explica toate mecanismele epigenetice, inclusiv hipermetilarea focală a ADN-ului în gene specifice, deși expunerile chimice și deficiența sau dezechilibrul nutrițional duc probabil la alte modificări epigenetice prin mecanisme necunoscute.

SAM (S-adenosilmetionina) este un donator de metil critic pentru majoritatea metiltransferazelor care modifică ADN, ARN, histone și alte proteine (Loenen 2006). Folatul, metionina, betaina, colina și vitamina B12 sunt implicate în metabolismul cu un singur carbon, care include metilarea substrată SAM (Mason 2003). Astfel, dietele lipsite de substraturi sau cofactori în metabolismul cu un singur carbon pot contribui la hipometilarea ADN prin afectarea sintezei SAM (Davis și Uthus 2004; Selhub 2002). Acest ciclu de metilare (Figura 1, sus) este foarte bine cunoscut și citat frecvent pentru a explica relația dintre dietă și modificările epigenetice. Cu toate acestea, chiar și fără deficiența nutrițională a grupărilor metil, se poate produce sinteza afectată a SAM și metilarea perturbată a ADN-ului atunci când crește nevoia de sinteză a glutationului (GSH) (Figura 1, jos).

Un mecanism ipotetic de unire care leagă hipometilarea ADN datorită deficitului sau dezechilibrului de substanțe chimice și nutrienți. Vit, vitamina. Modelul de metilare a ADN-ului poate fi deranjat din cauza epuizării GSH atunci când este consumat cronic pentru conjugarea substanțelor chimice și a metaboliților acestora. În circumstanțe obișnuite, metabolismul homocisteinei contribuie atât la căile de sinteză ale metioninei, cât și ale GSH. În prezența substanțelor chimice precum poluanții organici persistenți care epuizează GSH, contribuția la calea metioninei poate fi diminuată din cauza nevoii mai mari de a sintetiza GSH (casete numerotate în dreapta).