Întreruperea țintită a receptorului histaminei H1 atenuează efectele de reglementare ale leptinei asupra hrănirii,

Abstract

Neuronii histaminici proveniți din nucleul tubero-mamilar al hipotalamusului posterior proiectează difuz în creier pentru a regla homeostazia energetică (1,2). S-a demonstrat că histamina neuronală suprimă consumul de alimente prin receptorii histaminei H1 (H1-Rs) din hipotalamusul ventromedial (VMH) și din nucleul paraventricular (PVN) (3,4). De asemenea, modifică termoreglarea (5). Deficiența energetică din creier, adică glucoprivarea neuronală, activează neuronii histaminei din hipotalamus (6) și mărește glicogenoliza în creier (7). Neuronii histaminici stimulează sistemul nervos simpatic pentru a crește lipoliza în țesutul adipos (8.9).

întreruperea

Leptina, un produs cu gene ob (10), s-a demonstrat recent că promovează fluctuația histaminei prin afectarea procesului post-transcripțional de formare a histidinei decarboxilazei sau eliberarea histaminei în sine (11). În plus, concentrația sau rata de rotație a histaminei hipotalamice a fost redusă la șoarecii ob/ob cu deficit de leptină și la șoarecii db/db mutați în receptorul leptinei, dar a fost crescută la animalele obeze induse de dietă (11). Leptina reglează eficiența metabolică și exercită acțiune anorectică (12,13,14) prin receptorii săi hipotalamici de formă lungă, în VMH, hipotalamusul dorsomedial, nucleul arcuat și nucleul premamilar ventral (15,16,17). VMH, PVN și nucleul arcuat sunt cunoscute sub numele de centre de control al poftei de mâncare și primesc proiecții de la neuronii histaminici (3,4,18,19).

Din punctul de vedere al metabolismului energetic, familia de proteine ​​de decuplare (UCP) joacă un rol esențial în homeostazia energetică (20,21,22). Expresia genică a acestor proteine ​​este reglementată de factori umorali și neuronali (23,24,25,26,27,28). Administrarea centrală a expresiei genei reglată în sus a leptinei din familia UCP (28). Aceste descoperiri sugerează că transducția semnalului între neuronii de leptină și histamină poate fi implicată în reglarea centrală a familiei UCP.

Un corp în creștere de informații care avansează rapid cu privire la rolurile funcționale ale neuronilor histaminici împreună cu căile lor centrale de semnalizare este în concordanță cu conceptul că neuronii histaminici hipotalamici sunt foarte susceptibili de a contribui la reglarea centrală a echilibrului energetic guvernat de leptină. Pentru a aborda această problemă, am emis ipoteza că eliminarea H1-R (H1KO) ar putea perturba mesajele de semnalizare a leptinei, de la expresia neuropeptidelor hipotalamice la cea a familiei UCP și a genei ob. Un obiectiv al prezentului studiu a fost de a examina rolurile esențiale ale H1-R în reglarea aportului alimentar și a exprimării UCP.

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII

Animale. Șoarecii C57Bl/6J masculi maturi (Seac Yoshitomi, Fukuoka, Japonia) și șoarecii H1KO (Universitatea Kyushu, Fukuoka, Japonia), la vârsta de 0-30 săptămâni, erau cazați într-o cameră iluminată zilnic de la 0700 la 1900 (a 12: 12 h ciclu lumină-întuneric) la o temperatură la 21 ± 1 ° C și umiditate la 55 ± 5%. Șoarecilor li s-a permis accesul la alimente standard sub formă de pulbere de șoarece (CLEA Japonia, Tokyo, Japonia) și apă de la robinet ad libitum. Consumul zilnic de alimente și greutatea corporală a șoarecilor au fost măsurate la ora 0800. Măsurarea a fost monitorizată cu cel puțin 7 zile înainte de fiecare experiment. Animalele utilizate au fost tratate în conformitate cu Orientările Universității Medicale Oita pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator.

Producția și furnizarea de șoareci H1KO. Șoarecii H1KO masculi și femele au fost menținuți pentru încrucișare la Institutul Medical de Bioreglare (Universitatea Kyushu). Metodele utilizate pentru producerea acestor șoareci sunt raportate în detaliu în altă parte (29). Backcrossing-ul șoarecilor homozigoti la tulpina C57Bl/6J timp de cinci generații a dus la șoarecii N4 congeniali incipienți din trei genotipuri (H1R -/-, H1R +/-, H1R +/+) utilizate aici. Toate genotipurile au fost confirmate folosind Southern blot. În total, 178 descendenți de bărbați și femele heterozigoți au fost analizați pentru genotip la vârsta de 28 de zile. S-a observat următoarea distribuție: +/+, n = 42; +/-, n = 90; -/-, n = 46. Aceste rezultate corespund îndeaproape raportului așteptat de 1: 2: 1, indicând faptul că deficiența de H1-R nu afectează negativ viabilitatea pre- sau post-natală.