Intrare OMIM - 604396 - SET PROTEINA DOMENIULUI, BIFURCAT, 1; SETDB1

Folosind 3 tipuri de experimente, Clonarea moleculară a ESET, o metiltransferază specifică histonei H3, care interacționează cu factorul de transcripție ERG. Oncogene 21: 148-152, 2002. [PubMed: 11791185] [Text complet] "pmid =" 11791185 "> Yang și colab. (2002) au demonstrat interacțiunea dintre ESET și ERG. Deoarece ESET posedă SET, preSET și postSET conservate evolutiv. domenii implicate în metilarea histonelor, clonarea moleculară a ESET, o metiltransferază specifică histonei H3, care interacționează cu factorul de transcripție ERG. Oncogene 21: 148-152, 2002. [PubMed: 11791185] [Text complet] "pmid =" 11791185 "> Yang și colab. (2002) au testat capacitatea ESET de a metila histonele de bază. Rezultatele acestor studii au demonstrat că ESET este o metiltransferază specifică histonei H3 (a se vedea 602810) și că mutațiile din ESET au abolit activitatea metiltransferazei. Clonarea moleculară a ESET, o nouă metiltransferază specifică histonei H3 care interacționează cu factorul de transcripție ERG. Oncogene 21: 148-152, 2002. [PubMed: 11791185] [Text complet] "pmid =" 11791185 "> Yang și colab. (2002) au sugerat că factorul de transcripție ERG poate participa la reglarea transcripțională prin metilarea histonei mediată de ESET.

604396

mAM facilitează conversia de către ESET a dimetilului în trimetil lizină 9 a histonei H3 pentru a provoca reprimarea transcripțională. Molec. Cell 12: 475-487, 2003. [PubMed: 14536086] [Text complet] "pmid =" 14536086 "> Wang și colab. (2003) au identificat AM (ATF7IP; 613644) ca o proteină celulară HeLa care a copurificat cu SETDB1. că șoarecele recombinant Am a crescut activitatea metiltransferază a șoarecelui recombinant Setdb1 împotriva H3 lys9 (H3K9). Activitatea metiltransferazei complexului recombinant Am-Setdb1 a fost comparabilă cu cea a complexului endogen AM-SETDB1 purificat din celule HeLa. absența Am, produsul predominant Setdb1 a fost dimetilat H3K9 și, în prezența lui Am, produsul predominant Setdb1 a fost trimetilat H3K9.Aceste rezultate au fost confirmate prin reducerea micului interferent ARN mediat de către AM în celule HEK293 și celule HeLa un sistem reconstituit de transcripție a cromatinei a arătat că Am a îmbunătățit și activitatea de represiune transcripțională a Setdb1.

Tăcerea provirală în celulele stem embrionare necesită histona metiltransferază ESET. Nature 464: 927-931, 2010. Notă: Erratum: Nature 513: 128 numai, 2014. [PubMed: 20164836] [Text complet] "pmid =" 20164836 "> Matsui și colab. (2010) au arătat că H3K9 metiltransferaza ESET și proteina-1 asociată cutiei asociate Kruppel (KAP1; 601742) sunt necesare pentru trimetilarea H3K9 (H3K9me3) și reducerea retrovirusurilor endogene și introduse în mod specific în celulele stem embrionare de șoarece (ES). ) și silențiere provirală eficientă, H4K20 metiltransferazele Suv420h1 (610881) și Suv420h2 (613198) sunt dispensabile pentru silențiere. .Tacerea provocată de virus în celulele stem embrionare necesită histona metiltransferază ESET. Nature 464: 927-931, 2010. Notă: Erratum: Nature 513: 128 numai, 2014. [PubMed: 20164836] [Text complet] "pmid =" 20164836 "> Matsui și colab. (2010) au propus o metilare a ADN- o cale independentă care implică KAP1 și H3K9me3 mediată de ESET/ESET este necesară pentru reducerea zgomotului proviral în perioada timpurie în embriogeneză atunci când metilarea ADN-ului este reprogramată dinamic.

Histona metiltransferază SETDB1 este amplificată recurent în melanom și accelerează debutul acesteia. Nature 471: 513-517, 2011. [PubMed: 21430779] [Text complet] "pmid =" 21430779 "> Ceol și colab. (2011) au folosit un model de melanom de pește zebră pentru a testa genele într-o regiune amplificată recurent a cromozomului 1 pentru capacitatea de a coopera cu BRAF (V600E) (164757.0001) și de a accelera melanomul SETDB1, o enzimă care metilează histona H3 (vezi 601128) pe lizina-9 (H3K9), s-a constatat că accelerează formarea melanomului semnificativ în peștele zebră. Secvențierea ADN și expresia genelor analizează genele descoperite, inclusiv genele HOX (de exemplu, 142950), care sunt neregulate transcripțional ca răspuns la niveluri crescute de SETDB1. Histona metiltransferază SETDB1 este amplificată recurent în melanom și accelerează debutul acesteia. Nature 471: 513-517, 2011. [PubMed: 21430779] [Text complet] "pmid =" 21430779 "> Ceol și colab. (2011) au concluzionat că studiile lor au stabilit SETDB1 ca oncogenă în melanom și au subliniat rolul factorilor de cromatină. în reglarea tumorigenezei.

Tacerea epigenetică de către complexul HUSH mediază variația poziției-efect în celulele umane. Science 348: 1481-1485, 2015. [PubMed: 26022416, imagini] [Text complet] "pmid =" 26022416 "> Tchasovnikarova și colab. (2015) au folosit un ecran genetic nonletal înainte în celulele KBM7 aproape haploide pentru a căuta gene necesar pentru reprimarea epigenetică în celulele umane. Autorii au identificat complexul HUSH (hub de tăcere uman), care cuprinde 3 proteine, TASOR (FAM208A; 616493), MPP8 (611626) și perifilină (608150). conservat de la pești la oameni. Pierderea componentelor HUSH a dus la scăderea H3K9me3 atât la loci genomici endogeni, cât și la retrovirusuri integrate în heterocromatină. Tăcerea epigenetică de către complexul HUSH mediază variația efectului de poziție în celulele umane. Science 348: 1481-1485, 2015. [PubMed: 26022416, images] [Text complet] "pmid =" 26022416 "> Tchasovnikarova și colab. (2015) au concluzionat că rezultatele lor au sugerat că complexul HUSH este recrutat în loci genomici bogate în H3K9me3, unde este necesară recrutarea ulterioară a metiltransferazei SETDB1 pentru depunerea ulterioară a H3K9me3 pentru a menține silențierea transcripțională.

Necroptoza celulelor stem intestinale prin instabilitatea genomului declanșează inflamația intestinului. Nature 580: 386-39, 2020. [PubMed: 32296174] [Text complet] "pmid =" 32296174 "> Wang și colab. (2020) au raportat că deficiența SETDB1, o histonă metiltransferază care mediază trimetilarea histonei H3 la lizină -9, participă la patogeneza bolii inflamatorii intestinale (IBD; 266600). Necroptoza cu celule stem din instabilitatea genomului declanșează inflamația intestinului. Nature 580: 386-39, 2020. [PubMed: 32296174] [Text complet] "pmid =" 32296174 "> Wang și colab. (2020) au constatat că nivelurile de SETDB1 au scăzut la pacienții cu IBD și că șoarecii cu SETDB1 redus în celulele stem intestinale s-a dezvoltat ileită terminală și colită spontană. SETDB1 protejează stabilitatea genomului și pierderea SETDB1 în celulele stem intestinale a eliberat reprimarea retrovirusurilor endogene. 606750) necroptoză dependentă, care a perturbat ireversibil homeostazia barierei epiteliale și a favorizat inflamația intestinului. Instabilitatea genomului, retrovirusurile endogene reactive, reglarea în sus a ZBP1 și necroptoza au fost observate la pacienții cu IBD. Inhibarea farmaceutică a RIP3 (605817) a arătat un efect la șoareci cu deficit de SETDB1, sugerând că vizarea necroptozei celulelor stem intestinale poate reprezenta o abordare pentru tratamentul IBD sever.