Interleukin-15, IL-15 Receptor-Alpha și obezitate Concordanța animalelor de laborator și a oamenilor

1 Centrul de cercetare, educație și clinică geriatrică, VA Puget Sound Health Care System, Institutul Seattle pentru Cercetări Biomedicale și Clinice și Divizia de Gerontologie și Medicină Geriatrică, Departamentul de Medicină, Universitatea din Washington, 1660 S. Columbian Way, Seattle, WA 98108, SUA

Abstract

1. Introducere

Incidența crescută a obezității atât în țările dezvoltate, cât și în cele în curs de dezvoltare este o problemă majoră de sănătate publică [1]. Se consideră că echilibrul energetic modificat care duce la obezitate este cauzal în dezvoltarea sindromului metabolic și a diabetului zaharat de tip 2, condiții a căror incidență crește, de asemenea, la rate alarmante [2, 3]. Povara economică a obezității și diabetului în SUA în prezent depășește 200 de miliarde de dolari anual și se așteaptă să crească [1]. Modificările dietei și stilului de viață nu au adesea succes în reducerea obezității [4-6], iar tratamentele farmacologice disponibile în prezent sunt problematice din cauza efectelor adverse grave [7]. Prin urmare, cercetarea care implică noi căi de control al adipozității este justificată.

Aici vor fi analizate dovezile că interleukina-15 (IL-15) poate inhiba depunerea țesutului adipos atât la animalele de laborator, cât și la subiecții umani. În plus, va fi rezumată reglementarea complexă a expresiei și secreției IL-15. Receptorul specific pentru IL-15, receptorul IL-15-alfa (IL-15Rα), pare să regleze secreția, stabilitatea și activitatea IL-15 [8, 9]. Mai multe polimorfisme cu un singur nucleotid (SNP) la om IL15 și IL15RA au fost descrise care se corelează cu adipozitatea și markerii sindromului metabolic [10-12]. Aceste descoperiri sugerează un model în care variația genetică în IL15RA ar putea modula activitatea și biodisponibilitatea IL-15, care la rândul său reglează adipozitatea. Mai mult, deoarece ARNm IL-15 este extrem de exprimat în țesutul muscular scheletic, unii autori au sugerat că IL-15 poate funcționa ca un factor endocrin derivat din mușchi sau „miokină”, care poate modula compoziția corpului [13-16]. Dovezi în sprijinul și împotriva acestei ipoteze vor fi discutate. Când genetica umană, cultura celulară și studiile pe animale de laborator sunt luate împreună, este clar că IL-15/IL-15Rα axa reglează adipozitatea. Modularea acestei axe ar trebui explorată o nouă țintă pentru controlul obezității la populația umană.

2. Genetica moleculară și expresia IL-15 în ceea ce privește țesutul adipos

IL-15 este o citokină de 14 kDa care a fost inițial izolată pe baza capacității sale de a susține proliferarea limfocitelor T natural killer (NK) [17]. Ulterior, sa constatat că IL-15 este exprimată de monocite, macrofage și alte tipuri de celule implicate în imunitate și reglează o varietate de procese cuprinzând atât imunitatea înnăscută, cât și imunitatea adaptativă, revizuite în [18]. IL-15 prezintă atât acțiuni pro-, cât și anti-inflamatorii într-o varietate de țesuturi și are atât efecte anticancerigene pozitive prin stimularea celulelor NK, cât și efecte dăunătoare, cum ar fi implicarea în boala inflamatorie intestinală (revizuită în [18, 19]). În măsura în care prezenta lucrare se concentrează pe relația IL-15 cu obezitatea, cititorul se referă la recenzii cuprinzătoare ale diverselor funcții ale IL-15 furnizate de Fehniger și Caligiuri [18] și Budagian și colab. [19].

IL-15 face parte din structura familiei de proteine din pachetul cu 4 spirale [17], ai cărei membri prezintă omologie structurală, dar nu neapărat secvențială, [20]. Această familie de proteine include multe citokine care reglează sistemul imunitar și include, de asemenea, factori cu acțiuni în afara sistemului imunitar, cum ar fi IL-6, leptina, hormonul de creștere și eritropoietina [20]. IL-15 este exprimat la nivelul mARN-ului într-o varietate de țesuturi non-mifoide, cu o expresie deosebit de ridicată în mușchiul scheletic și în placentă [17]. IL-15 este, de asemenea, exprimat abundent în mușchiul cardiac, plămânul, ficatul, rinichii, creierul și pancreasul [17]. În placentă, IL-15 reglează un subgrup specific de celule NK implicate în decualizarea endometrială [21].

În țesuturile nelimfoide, IL-15 a fost implicată în procese care variază de la angiogeneză [22] la hipertrofie a mușchilor scheletici [23]. Există rapoarte conflictuale [14, 24] cu privire la expresia mARN-ului IL-15 în adipocite cultivate (revizuite mai jos) și nu a fost efectuat un studiu sistematic al expresiei IL-15 în țesutul adipos in vivo. Atât oamenii, cât și șoarecii de laborator prezintă niveluri detectabile de IL-15 în circulație (de exemplu, [9, 10, 15, 25]), permițând posibilitatea ca IL-15 să exercite efecte endocrine (precum și paracrine) asupra tipuri de celule care nu exprimă IL-15 în sine. Cu toate acestea, țesuturile din care provine IL-15 circulant sunt necunoscute. Datorită expresiei ridicate a IL-15 în mușchiul scheletic și a dovezilor că alte citokine, cum ar fi IL-6, sunt eliberate din mușchi în urma activității fizice, unii investigatori au sugerat funcțiile IL-15 ca miokină care exercită efecte pozitive asupra compoziției corpului prin intermediul unui mecanism endocrin [13-16]. Dovezile conflictuale pentru IL-15 ca miokină sunt analizate mai jos.

După cum sa menționat mai sus, un alt țesut care prezintă o expresie ridicată atât a ARNm-IL-15 cât și a proteinei este placenta [17, 26, 27]. Într-un studiu care a comparat concentrațiile de numeroase citokine din lichidul amniotic și serurile femeilor însărcinate normale, Chow și colab. [27] au raportat concentrații semnificativ mai mari de IL-15 în ser decât în lichidul amniotic, în concordanță cu literatura care indică faptul că multe citokine nu traversează bariera placentară. Cu toate acestea, lipsesc studiile dacă animalele gravide sau femeile însărcinate prezintă niveluri circulante crescute de IL-15 comparativ cu femelele nongravide sau cele care nu sunt gravide. În orice caz, o astfel de observație nu s-ar aplica bărbaților și nu exclude mușchiul scheletic sau alte țesuturi ca surse suplimentare de IL-15 la ambele sexe.

Există rapoarte conflictuale cu privire la faptul dacă IL-15 este exprimată de adipocite. Linia celulară adipogenă de șoarece 3T3-L1 nu exprimă niveluri de ARNm IL-15 detectabile prin PCR în timp real foarte sensibile în orice etapă de diferențiere [14]. Cu toate acestea, un alt studiu a demonstrat că culturile primare de adipocite de porc exprimă mRNA IL-15 la niveluri bazale scăzute, care sunt reglate în sus după stimularea cu interferon-γ [24]. Nu s-a determinat dacă proteina IL-15 a fost produsă sau eliberată în mediul de cultură. Diferențele dintre rozătoare și porcine și/sau între liniile celulare adipogene și culturile primare, precum și între adipocite in vivo și in vitro, sunt destul de posibile.

În obezitate, țesutul adipos dezvoltă un mediu inflamator datorită infiltrării macrofagelor care sunt o sursă de numeroase citokine proinflamatorii [34, 35]. La o tulpină de șoarece extrem de susceptibilă la stres oxidativ, calciu bogat în dietă, coroborat cu o dietă obezigenică, a stimulat semnificativ expresia mARN-ului IL-15 atât în grăsimea viscerală, cât și în țesutul muscular scheletic [36], dar nu s-a determinat ce tipuri de celule au fost responsabile de mesaj regulat IL-15. Nu a fost efectuat un studiu sistematic al expresiei ARNm-IL-15 și proteine în diferite depozite de țesut adipos, în diferite condiții fiziologice. Astfel, dacă adipocitele și/sau țesutul adipos pot exprima și secreta proteina IL-15 în condiții bazale sau în provocări inflamatorii asociate cu obezitatea rămâne neclar.