Interacțiunea dintre obezitatea adolescenților și genele de risc HLA în etiologia sclerozei multiple

Date asociate

Abstract

Obiectiv:

Am investigat potențialele interacțiuni între genotipul antigenului leucocitar uman (HLA) și statutul indicelui de masă corporală (IMC) în raport cu riscul de apariție a sclerozei multiple (SM).

Metode:

Am folosit 2 studii de caz-control, unul cu cazuri de incidente (1.510 cazuri, 2.017 controale) și unul cu cazuri prevalente (937 cazuri, 609 controale). Subiecții cu genotipuri și IMC diferite au fost comparate în ceea ce privește incidența SM, prin calcularea raporturilor de probabilități (OR) cu intervale de încredere de 95% (IC), folosind regresia logistică. Interacțiunile potențiale dintre genotipuri și IMC au fost evaluate prin calcularea proporției atribuite datorită interacțiunii.

Rezultate:

În ambele cohorte, s-a observat o interacțiune semnificativă între HLA-DRB1 * 15 și obezitate, indiferent de statutul HLA-A * 02. În mod similar, a existat o interacțiune semnificativă între absența A * 02 și obezitate, indiferent de statutul DRB1 * 15. În cohorta incidentului, subiecții obezi cu cel mai susceptibil genotip (transportul DRB1 * 15 și absența A * 02) au avut un OR de 16,2 (95% CI 7,5-35,2) comparativ cu subiecții nonobezi fără factorii de risc genetic. OR corespunzător în studiul prevalent a fost de 13,8 (IÎ 95% 4,1–46,8).

Concluzii:

Am observat interacțiuni izbitoare între starea IMC și genotipul HLA în ceea ce privește riscul de SM. Ipotetic, un răspuns inflamator de grad scăzut inerent obezității se sinergizează cu molecula HLA adaptivă - braț restricționat al sistemului imunitar, cauzând SM. Prevenirea obezității la adolescenți poate reduce riscul de apariție a SM, predominant în rândul persoanelor cu susceptibilitate genetică la boală.

Scleroza multiplă (SM) este o tulburare inflamatorie demielinizantă a SNC și cea mai frecventă cauză netraumatică a dizabilității neurologice dobândite care afectează adulții tineri. Susceptibilitatea la SM este determinată atât de factorii genetici, cât și de factorii de mediu. O relație între obezitate la începutul vieții și riscul crescut de SM a fost demonstrată în 3 studii anterioare. 1, - 3 Un mecanism potențial pentru asociere a fost sugerat prin faptul că persoanele obeze au niveluri mai mici de metaboliți ai vitaminei D decât persoanele cu greutate normală și nivelurile scăzute de 25-hidroxivitamină serică par să crească riscul de SM. Mai mult, poate fi implicată inflamația cronică legată de grăsime. Țesutul adipos produce și eliberează o varietate de citokine proinflamatorii, inclusiv leptina, care promovează răspunsurile Th1 și reduce activitatea de reglementare a celulelor T. 4

Stilul de viață/factorii de mediu cunoscuți până acum asociați cu SM au doar un impact modest asupra riscului de a dezvolta boala. Interacțiunile genă-mediu recent demonstrate în ceea ce privește riscul de SM arată că riscul transmis de factorii de stil de viață/mediu poate diferi substanțial în funcție de fondul genetic. 5, 6

Folosind un studiu suedez de caz-control bazat pe populație, precum și un studiu american de caz-control, am studiat interacțiunea potențială dintre obezitatea adolescentă și cele mai puternice gene asociate în SM: antigenul leucocitar uman (HLA) –alela DRB1 * 15, care asigură un risc crescut cu odds ratio (ORs) în ordinea lui ∼3 și alela HLA-A * 02 (figura), care a arătat reproductibil o asociere de protecție cu SM. 7, 8

obezitatea

(A) Studiu de investigare epidemiologică a SM (EIMS). (B) Kaiser Permanent Medical Care Plan, Northern California Region (KPNC) studiu. Raporturile de șanse pentru diferite combinații de indicele de masă corporală (IMC), antigenul leucocitar uman (HLA) –DRB1 * 15 și statutul HLA-A * 02, în ceea ce privește riscul de apariție a sclerozei multiple. Statisticile sunt prezentate în tabelul 4 .

METODE

Proiectați și studiați populația.

Acest raport se bazează pe date din 2 studii de caz-control privind factorii de risc genetic și de mediu pentru SM. Primul studiu este Investigația epidemiologică a SM (EIMS), cu o bază de studiu cuprinzând populația suedeză cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani. Cazurile de incidente au fost recrutate prin intermediul a 40 de clinici, inclusiv toate spitalele universitare din Suedia. Un caz a fost definit ca o persoană din baza de studiu care a primit un diagnostic de SM în conformitate cu criteriile McDonald. 9 Pentru fiecare caz, 2 controale au fost selectate aleatoriu din registrul național al populației, frecvența potrivită cu vârsta (grupe de vârstă de 5 ani), sex și zona rezidențială. Informațiile privind expunerile și alte circumstanțe au fost colectate folosind un chestionar standardizat care a fost completat acasă. Perioada de studiu pentru acest raport a fost din aprilie 2005 până în martie 2012. Chestionarele completate au fost obținute din 1.798 cazuri și 3.907 controale, ceea ce este echivalent cu 91% pentru grupul de cazuri și 69% pentru controale. Deoarece impactul obezității la adolescenți a fost investigat în acest studiu, cazurile cu debut al bolii înainte de vârsta de 20 de ani și controalele corespunzătoare ale acestora au fost excluse (110 cazuri, 218 controale).

Studiul american de control al cazurilor a folosit o populație de studiu a persoanelor albe non-hispanice identificate în rândul membrilor Kaiser Permanente Medical Care Plan, Northern California Region (KPNC), utilizând dosare medicale electronice. KPNC este un sistem integrat de furnizare a serviciilor de sănătate cu un număr de 3,2 milioane de membri, care cuprinde aproximativ 25% până la 30% din populația unei zone de servicii din 22 de județe din nordul Californiei. Cazurile de SM au fost obligate să aibă un diagnostic de SM de către un neurolog, rasă/etnie albă autoidentificată, cu vârsta cuprinsă între 18 și 69 de ani și apartenență la KPNC la contactul inițial. Controalele au fost selectate aleatoriu din membrii actuali KPNC care nu aveau un diagnostic de SM sau afecțiuni conexe și au fost asortate individual cu cazurile de sex, data nașterii, rasa/etnia și codul poștal al reședinței cazului. În total, 1.087 de cazuri și 687 de controale au fost incluse în acest raport; Au fost excluse 128 de cazuri cu debut al bolii înainte de vârsta de 20 de ani, iar 23 de cazuri și 14 controale au fost excluse din cauza lipsei datelor privind indicele de masă corporală (IMC). Rata de răspuns a fost de 79% pentru cazuri și 58% pentru controale. Toți participanții au finalizat un interviu telefonic asistat de computer cu privire la factorii stilului de viață și expunerile.

Aprobări standard de protocol, înregistrări și consimțământuri ale pacienților.

EIMS a fost aprobat de Comitetul regional de evaluare etică de la Institutul Karolinska. Protocolul de studiu KPNC a fost aprobat de comisiile de revizuire instituționale ale Diviziei de Cercetare KP și Universitatea din California, Berkeley.

Genotipare.

Indicele de masa corporala.

Chestionarul din EIMS conținea întrebări cu privire la factorii demografici, factorii stilului de viață și circumstanțele socio-economice. S-au obținut informații cu privire la înălțimea actuală a corpului și greutatea corporală la vârsta de 20 de ani. Folosind înălțimea actuală, am calculat IMC la vârsta de 20 de ani împărțind greutatea în kilograme la înălțimea în metri pătrati.

În studiul KPNC, participanții au raportat înălțimea lor actuală la momentul interviului, precum și greutatea lor cea mai mare și cea mai mică (fără sarcină) în timpul celor 20 de ani. Folosind înălțimea actuală, IMC în timpul celor 20 de ani a fost calculat prin împărțirea greutății medii în kilograme la înălțimea în metri pătrate.

Pentru a analiza influența IMC asupra riscului de a dezvolta SM, am clasificat subiecții în următoarele grupuri pe baza IMC: 2. Standardul tipic pentru obezitate este IMC> 30 kg/m 2. Cu toate acestea, în EIMS, mai puțin de 2% au avut un IMC adolescent care depășea 30 kg/m 2. OR dintre subiecții cu IMC 27-30 și> 30 a fost destul de similar (IMC 27-30: OR 2,1, interval de încredere 95% [IC] 1,4-3,0; și IMC> 30: OR 2,5, IC 95% 1,7-3,7) . Prin urmare, am ales să combinăm aceste grupuri IMC într-un singur grup definit ca obez.