Înțelegerea oportunităților de prevenire a riscului de obezitate și cancer endometrial
Abstract
La nivel mondial, obezitatea a devenit o criză majoră de sănătate publică. Excesul de greutate și obezitatea nu numai că cresc riscul bolilor cardiovasculare și al diabetului de tip 2, dar sunt și acum factori de risc cunoscuți pentru o varietate de tipuri de cancer. Dintre toate tipurile de cancer, creșterea indicelui de masă corporală este cel mai puternic asociată cu incidența și mortalitatea cancerului endometrial. Mecanismele moleculare care stau la baza modului în care țesutul adipos și obezitatea contribuie la patogeneza cancerului endometrial sunt din ce în ce mai bine înțelese și au relevat o serie de strategii raționale, atât comportamentale, cât și farmaceutice, pentru prevenirea atât a bolii primare, cât și a bolii recurente.
Riscul de obezitate și cancer endometrial: mecanisme și strategii raționale pentru prevenirea cancerului
Deși s-a presupus că excesul de estrogen datorat conversiei periferice a androstendionei în estronă reprezintă riscul crescut de cancer endometrial la femeile obeze, noile studii implică alte mecanisme prin care obezitatea promovează cancerul endometrial. Această revizuire va discuta înțelegerea actuală a factorilor care stau la baza asocierii obezității și a cancerului endometrial și ce strategii sunt disponibile atât pentru prevenire, cât și pentru tratament.
Obezitate și dezechilibru hormonal
Estrogenul promovează creșterea celulelor canceroase endometriale atât prin reglarea directă, cât și indirectă, a transcrierii genelor. Legarea de receptorii citoplasmatici de estrogen alfa și beta (ERα și ERβ) duce la recrutarea co-factorilor transcripționali și la activarea directă a unei largi varietăți de gene receptive la estrogen. Receptorii estrogeni se pot lega, de asemenea, într-o manieră dependentă de estrogen și independent de alți factori de transcripție și pot spori transcrierea genei prin elemente de răspuns alternative 15, 16 De asemenea, este evident că estrogenul însuși exercită efecte rapide, non-genomice, asociate cu o varietate de cascade de semnalizare a kinazei citoplasmatice 16, 17. Tratamentul cu 17β-estradiol (E2) activează atât căile PI3-kinazei, cât și căile MAPK, care sunt asociate cu proliferarea celulară și sunt frecvent hiperactivate în cancer. Asocierea directă între receptorii de estrogen și receptorii de suprafață celulară, inclusiv IGF-1R și EGFR, reprezintă un mecanism care leagă direct estrogenul de cascadele de kinază din aval care promovează creșterea celulară și progresia tumorii.
În endometrul premenstrual normal, progesteronul combate proliferarea condusă de estrogen și induce diferențierea glandulară și decidualizarea stromei endometriale. Condițiile care sunt însoțite de deficiențe prelungite de progesteron promovează, prin urmare, proliferarea endometrială și cresc riscul de hiperplazie endometrială și progresia acesteia către cancer endometrial 18,19. De exemplu, nuliparitatea, menstruația neregulată și terapia extinsă de substituție hormonală post-menopauză cu estrogen neopus, sunt asociate cu un risc crescut de cancer endometrial 18-20. La femeile obeze din perioada pre-menopauză, lipsa progesteronului datorată anovulației, precum cea observată în sindromul ovarian polichistic (SOP), poate contribui, de asemenea, la riscul de cancer endometrial.
SOP este o tulburare eterogenă care afectează 6-8% dintre femei, caracterizată prin exces de androgen, anomalii menstruale datorate disfuncției ovulatorii și este adesea asociată cu morfologia ovariană polichistică 21. Obezitatea se găsește la aproximativ 30 până la 70% dintre femeile cu PCOS 22. Un element de principiu al acestei tulburări este prezența rezistenței la insulină, care este agravată de obezitate. Un studiu australian recent de control al cazurilor la femei sub 50 de ani a arătat că femeile cu SOP au prezentat un risc de patru ori mai mare de cancer endometrial în comparație cu femeile fără SOP 23. Când a fost ajustat pentru IMC, SOP a rămas un factor de risc independent și a fost asociat cu un risc mai mare de două ori mai mare pentru cancerul endometrial.
Diabet de tip 2 și hiperinsulinemie
Hiperinsulinemia și starea rezistentă la insulină sunt strâns asociate cu obezitatea. Epidemiologic, o serie de studii au arătat o asociere modestă a diabetului zaharat cu riscul de cancer endometrial. 24-28 Interesant, în trei studii, cele mai semnificative riscuri au fost observate la femeile care erau atât obeze, cât și diabetice 24, 27, 29. Un studiu realizat de Troisi și colab. A examinat nivelurile de insulină la femeile cu cancer endometrial comparativ cu martorii pentru a determina dacă nivelurile crescute de insulină ar putea explica asocierea obezității și a cancerului endometrial 30. În timp ce nivelurile crescute de insulină serică, măsurate prin peptida C, au fost asociate cu un risc crescut de cancer endometrial, creșterea nivelurilor serice de insulină nu ar putea explica asocierea obezității și a cancerului endometrial.
Mai multe studii recente, inclusiv unul al grupului nostru, demonstrează o asociere a rezistenței la insulină cu riscul de cancer endometrial utilizând adiponectina ca marker surogat pentru rezistența la insulină 31-34. Această adipokină poate fi măsurată în ser sau plasmă și demonstrează niveluri care sunt invers proporționale cu rezistența la insulină. Folosind un proiect de studiu caz-control, grupul nostru a constatat că nivelurile scăzute de adiponectină au fost puternic asociate cu riscul de cancer endometrial, independent de IMC. Ulterior, un amplu studiu prospectiv, cuibărit, de caz-control, sponsorizat de Organizația Mondială a Sănătății, a efectuat un studiu privind adiponectina și riscul de cancer endometrial 34 Toate probele au fost colectate prospectiv, iar cele utilizate pentru analiză au fost dintr-un punct de timp anterior apariției cancerului endometrial. Acest studiu a confirmat că nivelurile scăzute de adiponectină au fost asociate cu riscul de cancer endometrial, din nou independent de IMC, sugerând cu tărie că rezistența la insulină este un factor de risc independent pentru cancerul endometrial.
Efectele specifice ale hiperinsulinemiei asupra patogeniei cancerelor asociate obezității nu sunt bine definite. Grupul nostru a demonstrat că efectul proliferativ al estrogenului asupra endometrului este îmbunătățit la animalele obeze față de cele slabe 35. Folosind modelul hiperinsulinemiei de șobolan Zucker, estrogenul a indus o expresie semnificativ mai mare a genelor proproliferative, ciclina A și c-myc și în endometrul șobolanilor obezi, în comparație cu cea observată la animalele slabe de control. Invers, suprimarea indusă de estrogen a inhibitorului ciclului celular, p27Kip1, și genele anti-proliferative sFRP4 și RALDH2 sunt mai pronunțate în endometrul obez. Prin urmare, obezitatea modifică echilibrul dintre semnalele pro și anti-proliferative pentru a favoriza creșterea endometrială.
Factori de creștere asemănători insulinei
Nivelurile sistemice de IGF sunt, de asemenea, modificate de obezitate. Șase IGFBP se leagă și modulează bioactivitatea IGF prin interferența cu legarea receptorilor. În timp ce producția crescută de estrogen crește direct sinteza IGF-1 36,37, hiperinsulinemia susținută are ca rezultat scăderea sintezei IGFBP1 și 2 7. IGFBP1 este cel mai puternic exprimat de endometrul uman 38, 39. Prin urmare, obezitatea contribuie la creșterea simultană a IGF circulant și la scăderea IGFBP1, rezultând crestere neta de IGF-1 biodisponibil 7, 40, 41 .
Căi de semnalizare insulină și IGF
Insulina și IGF utilizează mecanisme comune de semnalizare 42. Așa cum este ilustrat în figura 3, la legarea ligandului, fosforilarea mediată de receptor a proteinei de schelă a substratului receptorului de insulină 1 (IRS-1) are ca rezultat activarea căilor de semnalizare atât ale PI3K/AKT/mTOR, cât și ale MAPK, care promovează supraviețuirea și proliferarea celulelor 42 .
Legarea IGF-1 de receptorul său conduce la autofosforilarea IGF-1R și activarea ulterioară a mai multor căi de semnalizare în aval. Proliferarea celulară este condusă prin căile PI3K și MAPK. Intervenții comportamentale și farmaceutice, care scad nivelul adipozității și IGF-1 și care activează AMPK și, prin urmare, reprezintă strategii terapeutice raționale pentru prevenirea cancerului endometrial.