Inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2, metformină și deficit clinic de vitamina B-12
Joshua W Miller
Departamentul de Științe Nutritive, Școala de Științe de Mediu și Biologice, Rutgers, Universitatea de Stat din New Jersey, New Brunswick, NJ
Abstract
Introducere
Prezenta revizuire oferă contextul și contextul pentru înțelegerea actuală a relațiilor IPP, H2RA și metformină cu starea vitaminei B-12, precum și considerații practice pentru practica clinică și direcțiile viitoare de cercetare. O mare parte din lipsa consensului în legătură cu această problemă este legată de definițiile neclare și în evoluție ale deficitului de vitamina B-12, inclusiv combinarea deficiențelor biochimice sau funcționale (așa cum este indicat de modificările biomarkerilor din sânge cu starea vitaminei B-12) cu deficitul clinic (inclusiv anemie megaloblastică și tulburări neurologice precum neuropatia periferică și disfuncția cognitivă). În consecință, această revizuire este prezentată cu un accent deosebit pe gândirea actuală în ceea ce privește evaluarea stării vitaminei B-12 și a diagnosticului de deficit, care s-au mutat în ultimii ani de la măsurarea exclusivă a concentrației serice totale de vitamina B-12 la măsurarea a biomarkerilor multipli ai stării vitaminei B-12, cunoscuți și sub denumirea de „testare cu mai mulți analiți”.
Starea actuală a cunoașterii
Bazele absorbției și metabolismului vitaminei B-12
Sunt disponibile cu ușurință recenzii detaliate ale tuturor aspectelor nutriției și funcțiilor metabolice ale vitaminei B-12 (9, 10). În contextul prezentei revizuiri, aspecte importante ale funcției vitaminei B-12 sunt legate de fiziologia complexă a absorbției sale în tractul digestiv și de rolul său de cofactor în 2 reacții biochimice. Detaliile relevante sunt rezumate aici.
Digestia și absorbția vitaminei B-12: efectele IPP, H2RA și metformină. IPP și H2RA inhibă producția de acid stomacal de către celulele parietale gastrice, care este necesară pentru conversia pepsinogenului în pepsină. IPP-urile acționează prin blocarea H + K + -ATPazei gastrice, care este responsabilă pentru pomparea ionilor H + din interiorul celulelor parietale gastrice în lumenul gastric, unde reacționează cu ioni Cl - pentru a forma acid clorhidric. H2RAs acționează prin inhibarea interacțiunii histaminei cu receptorul H2 al histaminei cu celule parietale. Aceasta blochează o cale dependentă de AMPc care promovează funcția H + K + -ATPază, reducând astfel producția de acid gastric. Lipsa acidului gastric și a pepsinei reduce eliberarea vitaminei B-12 din proteinele din alimente și astfel reduce disponibilitatea acesteia pentru absorbție în ileon. Metformina afectează probabil absorbția vitaminei B-12 prin interferența cu Ca 2+, care este necesară pentru absorbția mediată de IF a vitaminei B-12 prin receptorul IF fără amulion de cubulină din ileon. AMN, fără amnion; B12, vitamina B-12; H2RA, antagonist al receptorilor H2; IF, factor intrinsec; MRP1, proteină 1 cu rezistență multidrog; PPI, inhibitor al pompei de protoni; R, liant R salivar sau haptocorină; R-B12, holohaptocorină; TC, transcobalamină; TC-B12, holotranscobalamină. Adaptat de la referința 11 cu permisiunea.
În celule, vitamina B-12 participă la 2 reacții ( Figura 2 ) (9). Sub formă de metilcobalamină, ajută la transferul grupărilor metil de la derivatul de folat 5-metiltetrahidrofolat la aminoacidul de sulf homocisteină pentru a produce metionină într-o reacție citosolică catalizată de enzima metionină sintază (N5-metiltetrahidrofolat-homocisteină) metiltransferază; .1.13). Când starea vitaminei B-12 este suboptimală sau deficitară, această reacție este inhibată și homocisteina se acumulează. Sub forma de 5΄-deoxiadenozilcobalamină, servește ca cofactor pentru enzima metilmalonil CoA mutaza (EC 5.4.99.2), care catalizează conversia mitocondrială a metilmalonil CoA în succinil CoA ca etapă intermediară în oxidarea FA-urilor impare și catabolismul aminoacizilor ketogenici. Starea scăzută sau deficitară a vitaminei B-12 afectează această reacție, determinând metilmalonil CoA să se acumuleze și să fie transformat printr-o cale de reacție laterală pentru a forma acid metilmalonic.
Funcțiile cofactorului Vitamina B-12. Vitamina B-12 servește ca un cofactor esențial pentru 2 reacții biochimice. Sub formă de metil-B12, ajută la conversia dependentă de folat a homocisteinei în metionină catalizată de metionină sintază. Sub formă de adenozil-B12, ajută la conversia metilmalonil-CoA în succinil-CoA ca etapă intermediară în oxidarea FA a lanțului impar și a catabolismului aminoacizilor cetogeni. Când vitamina B-12 este deficitară, homocisteina și acidul metilmalonic (un produs de reacție secundară a metabolismului metilmalonil-CoA) se acumulează în celulă și sunt exportate în sânge. Astfel, creșterile homocisteinei și ale acidului metilmalonic în plasmă sau ser sunt indicatori funcționali ai deficitului de vitamina B-12. adenozil-B12, 5΄-deoxiadenozilcobalamină; metil-B12, metilcobalamină; Ciclul TCA, ciclul acidului tricarboxilic. Reprodus din referința 9 cu permisiunea.
Evaluarea stării vitaminei B-12 și a manifestărilor clinice ale deficitului
TABELUL 1
Intervalele de referință tipice și valorile limită pentru biomarkerii din sânge cu starea vitaminei B-12 la adulți 1
| Vitamina B-12 totală serică | 148-664 pmol/L (200-900 pg/mL) | Deficiență: 370 nmol/L |
| Hcy total plasmatic | 4-10 µmol/L | Ridicat:> 12-15 µmol/L |
| cB12 | Nu este disponibil | Adecvare: –0,5 la 1,5 |
| Minim: –1,5 până la –0,5 | ||
| Deficiență posibilă: –2,5 până la –1,5 | ||
| Deficiență probabilă: 1.5 |
Mecanisme prin care IPP, H2RA și metformină afectează concentrațiile serice totale de vitamina B-12
IPP și H2RA sunt 2 clase de medicamente care sunt utilizate pentru tratarea afecțiunilor asociate cu producția excesivă de acid gastric, inclusiv dispepsie, boală de ulcer peptic, boală de reflux gastroesofagian, esofag Barrett și sindrom Zollinger-Ellison. IPP-urile acționează prin blocarea H + K + -ATPazei gastrice (EC 3.6.3.10), care este responsabilă pentru pomparea ionilor H + din interiorul celulelor parietale gastrice în lumenul gastric, unde reacționează cu ioni Cl - pentru a forma acid clorhidric (22) (Figura 1). Exemple obișnuite de medicamente PPI includ esomeprazol, lansoprazol și omeprazol. H2RAs acționează prin inhibarea interacțiunii histaminei cu receptorul H2 al histaminei cu celule parietale (22) (Figura 1). Aceasta blochează o cale dependentă de AMPc care promovează funcția H + K + -ATPază, reducând astfel producția de acid gastric. Exemple obișnuite de H2RA includ ranitidină, famotidină, cimetidină și nizatidină.