Implicațiile metabolice ale glucocorticoizilor într-o dietă bogată în grăsimi și contra-efectele
Abstract
1. Introducere
Glucocorticoizii (GC) sunt o clasificare a hormonilor steroizi, produși în mod natural prin activarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA), care sunt responsabili pentru medierea sistemului imunitar și a metabolismului energetic. În ultimele șase decenii, GC sintetice au fost stabilite ca o componentă integrantă a terapiei hematologice a cancerului [1] și sunt, de asemenea, utilizate pentru tratamentul unei varietăți de afecțiuni inflamatorii și boli [2,3]. Se estimează că 1,0% –2,5% din populația Statelor Unite cu vârsta ≥20 de ani (
2.513.259 persoane) li se prescriu GC orale [4,5,6,7]. Din păcate, administrarea cronică sau cu doze mari de GC este asociată cu numeroase efecte secundare, cum ar fi pierderea mușchilor scheletici induși de steroizi (miopatie) [8], rezistența la insulină periferică [9], adipozitatea viscerală [10] și dezvoltarea diabetului [11] . GC sunt adesea asociate cu creșterea excesivă în greutate la oameni și animale [12], o caracteristică care poate fi legată, cel puțin parțial, de dorința crescută de alimente „confortabile” cu densitate energetică (de exemplu, conținut ridicat de grăsimi, zaharuri simple) [13.14 ]. O serie de studii recente de rozătoare au început să investească relația dintre alegerile dietetice slabe, cum ar fi o dietă bogată în grăsimi (HFD), în combinație cu administrarea cronică sau cu doze mari de GC. Este posibil ca pacienții care iau GC exogene să fie mai susceptibili la alegeri alimentare slabe, dar efectul creșterii consumului de grăsime în combinație cu GC exogene crescute a fost investigat recent.
Această lucrare va rezuma informațiile disponibile cu privire la implicațiile metabolice asociate cu efectele colective ale creșterilor în GC și un HFD (adică o dietă îmbogățită în mod specific cu grăsimi saturate). Aceste informații sunt extrem de importante și relevante din punct de vedere clinic, deoarece numărul pacienților care iau GC exogene crește și subliniază importanța unei diete cu conținut scăzut de grăsimi atunci când persoanelor li se administrează un tratament GC.
2. Prezentare generală a GC în sănătate și boli
Mai multe boli cardiometabolice (de exemplu, obezitatea centrală, diabetul de tip 2, diabetul de tip 1, sindromul metabolic și pre-diabetul) sunt asociate cu creșteri ale concentrațiilor GC [15]. Creșterea GC, care poate fi rezultatul bolii în sine sau poate conduce la progresia bolii, afectează o serie de elemente metabolice și comportamentale [16]. Interacțiunea glucocorticoidă/receptorul glucocorticoidului (GC/GR) joacă un rol critic în menținerea homeostaziei globale a glucozei, într-un număr de țesuturi, inclusiv creierul și periferia, deoarece menținerea metabolismului sistemic al carbohidraților necesită o reglare complexă între diferite organe periferice, pe lângă sistem nervos. Modificări subtile atât în secreția de cortizol, cât și/sau în reactivarea tisulară specifică a GC mai puțin active (adică, cortizon) la o formă mai activă (de exemplu, cortizon), prin enzima prereceptoră 11β-hidroxisteroid dehidrogenaza 1 (11β-HSD1), posibilă legătură între biologia GC și dezvoltarea rezistenței la insulină [17] și sindromul metabolic/diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) [18,19,20].
Datorită acțiunilor lor catabolice sistemice, GC cresc producția hepatică de glucoză [21], degradarea proteinelor musculare scheletice [22] și lipoliza [23]. Ca atare, fie supraproducția endogenă (boala Cushing), fie creșterea exogenă a GC prin tratament terapeutic sunt asociate cu tulburări metabolice majore, culminând adesea cu dezvoltarea T2DM, în special într-un cadru de aport caloric crescut (Figura 1).
Fiziopatologia dezvoltării diabetului. Dezvoltarea diabetului manifest are loc printr-o serie de mecanisme, toate care funcționează împreună pentru a afecta creșterea glicemiei, provocând în cele din urmă hiperglicemie. Glucocorticoizi (GC), acizi grași liberi (FFA), diacilglicerol (DAG).
3. Acțiuni metabolice ale GC în interiorul mușchiului scheletic, ficatului și țesutului adipos
3.1. GC cauzează dislipidemie și inhibă proteinele de semnalizare a insulinei în mușchiul scheletic
Rezistența la insulină, care este un răspuns afectat al țesuturilor sensibile la insulină la semnalizarea insulinei, este o trăsătură caracteristică a T2DM și joacă un rol cheie în patogeneza bolii [34,35]. Sensibilitatea sistemică la insulină, în condiții postprandiale, este condusă în mare parte de sensibilitatea la insulină a mușchilor scheletici, deși ficatul joacă și un rol [36]. Hiperinsulinemia, chiar și la niveluri fiziologice, poate stimula de fapt o înrăutățire a sensibilității la insulină în diabet, promovând astfel un ciclu vicios care pune o cerere neîncetată asupra funcției celulelor β pancreatice [36].
3.2. GC cauzează rezistență la insulină hepatică și dislipidemie
Ficatul este un organ major responsabil de reglarea homeostaziei glucozei și lipidelor. În starea de repaus alimentar, producția de glucoză a ficatului prin gluconeogeneză (GNG) și glicogenoliză (GGL) ajută la menținerea euglicemiei. În starea alimentată, absorbția crescută a glucozei în ficat și reducerea producției de glucoză sunt componente esențiale pentru controlul glucozei post-prandial. Odată cu creșterea concentrației de glucoză plasmatică, insulina este responsabilă pentru suprimarea producției endogene de glucoză [57], în timp ce GC și glucagonul măresc debitul hepatic de glucoză, care este răspunsul normal într-o stare de post sau catabolică (de exemplu, exerciții prelungite). În prezența creșterilor GC, producția hepatică de glucoză este crescută direct prin activarea enzimelor responsabile de producerea glucozei (vezi mai jos) și indirect prin promovarea rezistenței crescute la insulină hepatică [58,59].
Rezistența la insulină hepatică indusă de GC are ca rezultat suprimarea afectată a producției hepatice de glucoză de către insulină [60]. În general, GC își exercită acțiunile prin reglarea transcripțională a unui număr de gene implicate în metabolismul hepatic al carbohidraților, inclusiv glucoza-6-fosfataza (G6Paza) și fosfoenolpiruvatul carboxicinaza (PEPCK), enzimele care limitează rata implicate în GNG [61,62] . Ambele enzime conțin un element de răspuns glucocorticoid (GRE) în regiunile lor promotor, ceea ce permite GC-urilor să-și modifice direct expresia genică. Deoarece GC sunt inerent catabolice, ele sunt, de asemenea, capabile să descompună atât proteinele, cât și depozitele de grăsimi, crescând în cele din urmă disponibilitatea substraturilor pentru GNG. Mai mult, similar cu ceea ce se observă în mușchiul scheletic, creșterea indusă de GC în depunerea lipidelor în viscere crește aportul de plasmă NEFA și TG la ficat, ceea ce induce indirect rezistența la insulină hepatică [63]. Această acumulare de lipide în ficat, cunoscută și sub numele de hepatosteatoză, poate duce la boli hepatice grase nealcoolice (NAFLD) [28] și, posibil, la boli hepatice mai severe, cum ar fi steatohepatita nealcoolică, fibroză, ciroză și cancer [64]. ].
3.3. GC cresc proliferarea și lipoliza țesutului adipos
Este clar stabilit că creșterile GC, fie la pacienții cu boală Cushing, fie prin terapia cu corticosteroizi exogeni, provoacă exces de adipozitate [65]. Această constatare este oarecum surprinzătoare, deoarece GC par să exercite acțiuni catabolice în toate celelalte țesuturi active din punct de vedere metabolic (adică, mușchiul scheletic, ficatul și osul) [66]. Cu toate acestea, în interiorul țesutului adipos, GC-urile au un rol contradictoriu în metabolismul lipidic, provocând atât creșterea lipolizei, cât și creșterea adipozității viscerale [23]. În general, GC cresc lipoliza în adipocitele mature prin transcrierea și expresia îmbunătățită a proteinelor lipazei triglicerid lipazei lipidice (ATGL) și lipazei hormon sensibile (HSL) [67,68], în timp ce adipozitatea centrală crescută are loc prin reglarea în sus a proliferării celulelor adipoase în plus față de consum crescut de alimente [69]. Nu este clar dacă GC modifică modificările lipolizei stimulate de catecolamină [23].