Împingerea limitelor terapiei împotriva cancerului Jocul cu nutrienți
Abstract
O prezentare generală asupra controlului progresiei tumorilor prin intervenții dietetice
O multitudine de date epidemiologice și experimentale au demonstrat eficacitatea regimurilor dietetice geroprotectoare (de exemplu, post, calorii, proteine sau restricții de aminoacizi unici) în prevenirea cancerului (1-3). Mai mult, astfel de modele dietetice sunt eficiente în distrugerea selectivă a celulelor canceroase, în timp ce creșterea rezistenței celulelor normale la efectele toxice ale tratamentului anticancerigen.
Restricția calorică (CR), definită ca fiind cu 30-60% mai mică din necesarul zilnic de calorii fără malnutriție, este cunoscută pentru a prelungi durata de viață sănătoasă de la drojdie la mamifere (4). Efectele anticancerigene ale RC sunt cunoscute de câțiva ani (5). CR este deosebit de eficient în reducerea incidenței, masei și metastazelor celulelor cancerului de sân (6, 7). În mod remarcabil, aplicarea CR în combinație cu radioterapia a îmbunătățit eficacitatea radioterapiei inducând o apoptoză mai pronunțată a celulelor cancerului de sân decât radioterapia singură (7). Cu toate acestea, la om, RC necesită menținerea unor provocări mari de conformitate pentru o perioadă terapeutică adecvată. Din aceste motive, perioadele scurte de post fără malnutriție au fost propuse ca intervenții potențial sigure care trebuie asociate cu tratamentele împotriva cancerului (8).
Modulația nutrienților în celulele canceroase proliferante/rezistente: o vedere moleculară
Nivelurile reduse de substanțe nutritive și factorii de creștere observați în timpul postului au condus la ipoteza rolului lor obligatoriu în guvernarea răspunsurilor la stres diferențial în celulele normale și canceroase (10, 14, 16, 18). Răspunsurile diferite ale celulelor normale și canceroase la post aruncă lumină asupra sensibilității lor diferite la nutrienți și la factorii de creștere (18).
Semnalizarea IGF-1/IGF-1R este puternic dependentă de disponibilitatea nutrienților și implică intensificarea proliferării celulelor canceroase, prin efectele directe asupra semnalizării PI3K/Akt și rezistența la moarte celulară impusă de chimioterapie și radioterapie (Figura (Figura 1) 1) ( 32). Într-adevăr, postul reduce nivelurile circulante de IGF-1 și acest eveniment protejează șoarecii deficienți în producția hepatică de IGF-1 împotriva medicamentelor pentru chimioterapie (16). În consecință, restaurarea IGF-1 a fost suficientă pentru a inversa efectul protector al postului (16). Reducerea IGF-1 protejează glia primară, dar nu celulele gliomului, împotriva ciclofosfamidei și a fibroblastelor embrionare de șoarece împotriva doxorubicinei (16). În mod opus, suplimentarea cu IGF-1 în celulele canceroase de sân înfometate a inversat sensibilizarea medicamentului. În ansamblu, aceste constatări indică cu tărie că sensibilizarea mediului post-mediat al celulelor canceroase la medicamentele chimioterapeutice este conferită de scăderea nivelurilor IGF-1 (15).
Strategie dietetică pentru promovarea unui metabolism ostil în celulele canceroase proliferante/rezistente. Modelele dietetice sărace în proteine, amidon și zaharuri promovează un mediu sărac în aminoacizi de sulf (adică, metionină, cisteină), glucoză și factori de creștere (insulină/IGF-1) care ar putea limita producția de NADPH/GSH (1) și GPX4 activitate (2). Nivelurile reduse de glucoză și raportul glucagon/insulină opresc sinteza lipidelor și pornesc căile de oxidare a lipidelor conduse de AMPK în celulele canceroase proliferante (3). În astfel de condiții metabolice, celulele canceroase își acumulează membranele prin utilizarea acizilor grași extracelulari derivați din dietă și/sau de țesut adipos alb (4). Activarea concomitentă a metabolismului OxPHOS și reducerea nivelurilor GSH sunt cauzatoare de stres oxidativ (5) culminând cu o peroxidare masivă a lipidelor (LOOH) (6) și feroptoză în celulele canceroase (7). Dieta săracă în amidon, zaharuri și proteine, dar bogată în acizi grași, crește, de asemenea, corpurile cetonice și modulează caracteristicile microbiotei intestinale prin producerea acizilor grași cu lanț scurt (SCFA). Corpurile cetonice și SCFA afectează PD-L1, factorul nuclear kb și transcripția genelor enzimelor de reparare a ADN-ului (8) promovând vulnerabilitatea chimio/radioterapică a celulelor canceroase (9).
Mecanismele prin care KD acționează ca adjuvanți în terapia cancerului par, de asemenea, să fie asociate cu stresul oxidativ crescut în celulele canceroase (24). Într-adevăr, la KD, nivelul ridicat de acizi grași circulanți limitează disponibilitatea glucozei pentru glicoliză (ciclul Randle) (38). Acest lucru reduce formarea piruvatului și glucozei-6-fosfatului și, la rândul său, sinteza NADPH prin calea pentozei fosfat (PPP) (39). NADPH este necesar pentru tamponarea producției de hidroperoxizi (LOOH) prin intermediul sistemului glutation/glutation peroxidază (GSH/GPX) dependent de NADPH (40, 41). Ca o consecință, o creștere a LOOH este probabil provocată (24) (Figura (Figura 1). 1). În consecință, pacienții diabetici hipercetotici au un nivel mai ridicat de peroxidare a lipidelor în membranele eritrocitelor și o scădere semnificativă a nivelurilor celulare de GSH decât pacienții diabetici ketonici normali (42). Tratamentele cu acetoacetat de cetonă au ridicat nivelurile de peroxidare a lipidelor în celulele endoteliale umane inhibând proliferarea acestora (42). Aceste dovezi sugerează un rol direct al organismelor cetonice în afectarea directă a nivelurilor GSH.
Angajamentul mediate de nutrienți față de feroptoză în celulele canceroase
Prin conservarea nivelurilor de NADPH, celulele canceroase susțin activitatea GPX/GSH în timpul limitării nutrienților, iar acest lucru poate conferi rezistență la chimioterapice pe bază de redox (61-63). Într-adevăr, multe celule canceroase rebele folosesc un truc comun pentru a se sustrage anihilării; intră în ceea ce este cunoscut sub numele de stare mezenchimală, care este o tranziție „epitelial-mezenchimală”, care asigură rezistența celulelor canceroase la regimurile terapeutice convenționale (64). S-a demonstrat că celulele canceroase mezenchimale rezistente la terapie se bazează strict pe GPX4 dependent de seleniu pentru supraviețuire (65). Prin utilizarea puterii de reducere a GSH, GPX4 transformă L-OOH potențial toxic în alcooli lipidici netoxici (L-OH) (Figura (Figura 1) 1) (66-68). În consecință, inactivarea GPX4 prin epuizarea GSH cu erastin sau cu un inhibitor direct GPX4 are ca rezultat în final peroxidarea lipidelor în celulele canceroase (69). Prin urmare, este provocator să ipotezăm că presiunea evolutivă pentru menținerea proteinei de seleniu GPX4 s-ar putea corela cu cerința unui organism pentru un conținut crescut de PUFA, ceea ce, la rândul său, face posibile activități biologice complexe (70).