Hsp70 exogen întârzie senescența și îmbunătățește funcția cognitivă la șoarecii în vârstă PNAS

Editat de Bruce S. McEwen, Universitatea Rockefeller, New York, NY și aprobat pe 4 noiembrie 2015 (primit pentru examinare 14 august 2015)

exogen

Semnificaţie

Capacitatea compromisă a neuronilor de a exprima proteina de șoc termic 70 (Hsp70) se corelează cu neurodegenerarea legată de îmbătrânire. În acest studiu, șoarecii de vârstă mijlocie și bătrâni au fost tratați cronic până la moarte cu Hsp70 uman administrat intranazal și au fost investigați după 5 sau 9 luni de tratament cu Hsp70 pentru capacitatea lor cognitivă și densitatea sinaptică. Tratamentul cu Hsp70 a extins durata medie și maximă de viață, învățarea și memoria îmbunătățite la animalele vechi, a crescut curiozitatea, a scăzut anxietatea și a ajutat la menținerea structurilor sinaptice care se degradează odată cu vârsta. Aceste rezultate oferă dovezi că administrarea intranazală de Hsp70 ar putea avea un potențial terapeutic semnificativ în conservarea țesutului cerebral și a memoriei pentru persoanele de vârstă mijlocie și vârstnice și ar putea fi aplicate fie ca tratament unic autonom, fie în combinație cu alte terapii farmacologice.

Abstract

Din câte știm, efectul HSP-urilor exogene asupra longevității nu a fost încă investigat. Am arătat anterior că Hsp70 injectat intranazal a intrat rapid în creierul șoarecilor de tip sălbatic și a fost transportat în neuroni (23, 24). Mai mult, tratamentul cronic cu Hsp70 a ameliorat tulburări multiple de comportament și moleculare în două modele de neurodegenerare de tip boala Alzheimer (AD) (23). În acest studiu, am explorat potențialul de geroprotecție al Hsp70 exogen recombinant (eHsp70) la șoareci sănătoși. Pentru toate experimentele descrise, am folosit eHsp70 uman (25) extrem de pur fără LPS, care exclude posibilitatea confuziei răspunsurilor inflamatorii asociate cu Hsp70 contaminat. Rezultatele noastre demonstrează că administrarea intranazală pe termen lung de eHsp70 uman îmbunătățește longevitatea și ameliorează deficite comportamentale legate de îmbătrânire și modificări moleculare ale structurii sinaptice din creierul șoarecilor în vârstă.

Rezultate

Durată de viață prelungită a tratamentului eHsp70.

Tratamentul cronic cu eHsp70 a prelungit în mod semnificativ durata de viață a animalelor în vârstă atunci când administrarea eHsp70 a început la vârsta de 17 luni (Fig. 1A, Tabelul 1 și Tabelul S1). În mod similar, s-a observat un efect pronunțat în supraviețuire atunci când administrarea a început la vârsta de 12 luni, indicând că au răspuns și animalele de vârstă mijlocie (Fig. 1, Tabelul 1 și Tabelul S1). Este de remarcat faptul că, deși tratamentul cu eHsp70 a crescut doar moderat durata maximă de viață (Tabelul 1), rata generală a mortalității la animalele tratate cu eHsp70 a fost mult mai mică comparativ cu grupurile de control (Tabelul 1). După 22 de luni, în grupul de vârstă mijlocie netratat, supraviețuirea a fost puțin peste 22%, în timp ce în grupul experimental aproape 55,5% erau încă în viață. După 22 de luni, în grupul de bătrâneți netratat, supraviețuirea a fost puțin peste 35,2%, în timp ce în grupul experimental aproape 54,5% erau încă în viață (Fig. 1B și Tabelul 1).

Parametrii duratei de viață a șoarecilor RMN tratați și netratați cu Hsp70

Efectul eHsp70 asupra distribuției supraviețuirii în grupuri de șoareci masculi de vârstă mijlocie și vârstnici RMN

eHsp70 Îmbunătățirea învățării și ameliorarea deficienței de memorie observate la animalele vechi.

Efectul administrării eHsp70 asupra densității neuronilor. Am evaluat densitatea neuronală în cortexul temporal (A) și zona hipocampică CA1 - CA2 (B) la șoareci tineri și bătrâni. Axa x reprezintă grupurile experimentale: șoareci de 2,5 luni (n = 6); șoareci bătrâni netratați (n = 5; vârsta 26,2 ± 2,61 luni); și șoareci bătrâni tratați cu eHsp70 timp de 9 luni (n = 5; vârstă 28,2 ± 3,12). Toate datele sunt exprimate ca medie ± SEM. * Glicoproteina care leagă P 2+ se găsește pe scară largă în membranele presinaptice și veziculele neurotransmițătoare. Este o componentă majoră a veziculelor sinaptice și joacă un rol important în traficul de vezicule (30 ⇓ –32). Nivelul de sinaptofizină reflectă în mod direct sănătatea sinapselor și este redus la primatele în vârstă (33). Prin urmare, a fost de mare interes să se determine dacă tratamentul cu eHsp70 a modificat concentrația de sinaptofizină. Au fost măsurate zonele de imunocolorare a sinaptofizinei în felii de cortex temporal, zone hipocampice CA1 și CA3. La șoareci vechi tratați cu eHsp70, zonele imunopozitive cu sinaptofizină au fost semnificativ mai mari în toate regiunile creierului studiate decât la animalele martor de aceeași vârstă și au fost similare cu cele observate la animalele de vârstă mijlocie (Fig. 5A).

Efectul protector al tratamentului cu eHsp70 asupra nivelurilor de imunocolorare a lipofuscinei în hipocamp și cortex este evident. Fotomicrografie reprezentativă a lipofuscinei în hipocampus (A) și în cortexul temporal (B) la șoareci vechi tratați cu eHsp70 și de control. (A, i) Vedere generală a hipocampului la animalul tratat cu HSP70. (A, ii) La fel ca A, i la mărire mai mare. (A, iii) Vedere generală a hipocampului la animalul de control. (A, iv) La fel ca A, iii la mărire mai mare. (B, i) Vedere generală a cortexului temporal la animalul martor. (B, ii) La fel ca B, ii la mărire mai mare. (B, iii) Vedere generală a cortexului temporal la animalul martor. (B, iv) La fel ca B, iiii, la o mărire mai mare. [Barele la scară: 20 μm (vederi generale ale cortexului și hipocampului); 5 μm (fotografii cu mărire mai mare).]