Funcția și disfuncția mucusului căilor respiratorii
Plămânii sunt remarcabil de rezistenți la rănirea mediului, în ciuda expunerii continue la agenți patogeni, particule și substanțe chimice toxice în aerul inhalat. Rezistența lor depinde de o apărare extrem de eficientă oferită de mucusul căilor respiratorii, 1-7 un gel extracelular în care apa și mucinele (proteine puternic glicozilate) sunt cele mai importante componente. Mucusul căilor respiratorii captează toxinele inhalate și le transportă din plămâni prin bătăi ciliare și tuse (Fig. 1). Paradoxal, deși o barieră mucoasă deficitară lasă plămânii vulnerabili la leziuni, mucusul excesiv sau clearance-ul afectat contribuie la patogeneza tuturor bolilor comune ale căilor respiratorii. 1-4 Această revizuire examinează formarea și eliminarea normală a mucusului căilor respiratorii, formarea mucusului patologic, eșecul eliminării mucusului care duce la simptome și funcții pulmonare anormale și terapia disfuncției mucusului.
Mucusul este măturat continuu de la căile respiratorii distale la cele proximale. În cele mai distale bronșiole, celulele epiteliale sunt cuboidale și nu produc mucină (cutia de jos), iar permeabilitatea bronhiolară este stabilizată de surfactant din alveolele adiacente. 8 În căile respiratorii mici adiacente, un strat subțire de gel de mucus este produs de celule secretoare columnare (Clara) care nu se colorează pentru mucinele intracelulare, deoarece sunt produse în cantități mici și secretate constant. În căile respiratorii mari căptușite de un epiteliu pseudostratificat, un strat gros de gel de mucus (până la 50 µm) se acumulează din mucusul transportat de pe căile respiratorii distale, iar mucinele suplimentare sunt produse de celulele secretoare de suprafață și glandele. După ce mucusul urcă în trahee, este propulsat prin corzile vocale de epiteliul ciliar în comisura posterioară a laringelui. Apoi intră în faringe și este înghițit, cu aproximativ 30 ml de mucus al căilor respiratorii eliminat zilnic de tractul gastro-intestinal. Corzile vocale sunt acoperite de epiteliu scuamos, deci nu participă la clearance-ul ciliar, deși promovează clearance-ul tusei închizându-se în timp ce presiunea expiratorie crește și apoi se deschide brusc, astfel încât fluxul de aer este puternic.
STRUCTURA ȘI FUNCȚIA AEROVEI NORMALE
Suprafețele epiteliale în contact cu mediul exterior sunt protejate de bariere mecanice (de exemplu, pielea keratinizată) și bariere chimice (de exemplu, acid gastric). Suprafețele mucoasei sunt epitelii umede care au o barieră mucoasă ca parte a mecanismului lor de protecție. 1-7 Straturile de mucus variază foarte mult în compoziție și structură; de exemplu, acestea sunt groase și aderente la epiteliul din intestin, dar subțiri și mobile în căile respiratorii.
CELULE EPITELIALE DE SUPRAFATA
Suprafața epiteliului căilor respiratorii intrapulmonare este compusă din două tipuri de celule principale - ciliate și secretoare (Fig. 2). Aceste celule sunt prezente în număr similar și formează un mozaic. Celulele secretoare au fost împărțite în continuare în subtipuri pe baza aspectului lor microscopic (de exemplu, Clara, calicele și celulele seroase). Cu toate acestea, studiile indică o mare plasticitate structurală, moleculară și funcțională în celulele secretoare. 10-14 Prin urmare, este cel mai simplu să le numim generic „celule secretoare”. Pe lângă mucine, celulele secretoare eliberează o varietate de molecule antimicrobiene (de exemplu, defensine, lizozimă și IgA), molecule imunomodulatoare (de exemplu, secretoglobine și citokine) și molecule de protecție (de exemplu, proteine trefoil și heregulină) în mod constitutiv și inductibil; acestea pot deveni încorporate în mucus. 15.16
GLANDE SUBMUCOSALE
În căile respiratorii mari (diametrul luminal,> 2 mm), glandele submucoase contribuie la secreția mucinelor și a lichidului (Fig. 1). Fiecare glandă este conectată la lumenul căilor respiratorii printr-un canal superficial ciliat care propulsează secrețiile către exterior și un canal colector nonciliat mai profund. 17,18 Corpul glandei este situat între benzile spirale ale mușchiului neted și plăcile cartilajului. Celulele mucoase constituie aproximativ 60% din volumul glandelor și, pe baza studiilor efectuate pe primate, s-a estimat că jumătate din cantitatea de mucină intracelulară este stocată în glandele submucoase cât este stocată în celulele epiteliale de suprafață. 19 celule seroase, situate distal, alcătuiesc restul de aproximativ 40% din glandă și secretă proteoglicani și numeroase proteine antimicrobiene. În stările patologice, volumul glandelor submucoase poate crește de câteva ori volumul normal. 20.21
MUCUS GEL LAYER
Un gel este o rețea diluată care își păstrează forma; astfel, deși este compus în mare parte din lichid, are multe caracteristici fizice ale unui solid. Mucus este un gel cu proprietăți atât ale unui solid moale (deformabil), elastic, cât și al unui fluid vâscos. 1,4,5,22,23 Mucusul normal este 97% apă și 3% solide (mucine, proteine non-mucinice, săruri, lipide și resturi celulare). Mucinele, glicoproteine extrem de mari (până la 3 × 106 D per monomer) cu regiuni bogate în reziduuri de serină și treonină legate de grupările lor laterale hidroxil de lanțurile de zahăr (O-glicozilare), reprezintă mai puțin de 30% din solide. 3,4,6,15,24 Mucinele sunt 50 până la 90% carbohidrați și sunt foarte anionice, deoarece majoritatea zaharurilor lor terminale conțin grupe carboxil sau sulfat. Există 17 gene care codifică mucinele în genomul uman, dintre care produsele genice din șapte sunt secretate, iar restul este legat de membrană. 3,4,6 Cinci dintre mucinele secretate au domenii terminale cysteinerich care pot forma legături disulfidice rezultând polimeri care conferă proprietățile unui gel (Fig. 2). Doi dintre acești polimeri, MUC5AC și MUC5B, sunt puternic exprimați în căile respiratorii și sunt detectați în cantități similare în mucusul uman. 3.4
MUC5AC și MUC5B formează polimeri homotipici (adică monomerii MUC5AC se leagă numai cu MUC5AC și monomerii MUC5B se leagă numai cu MUC5B), structurați ca lanțuri lungi, mai degrabă decât ramuri (Fig. 2). Ele formează gelul de mucus atât prin încurcarea într-o plasă, cât și prin reticulare noncovalentă dependentă de calciu a polimerilor adiacenți. 1,3 Lanțurile laterale de glican leagă cantități mari de lichid (de sute de ori greutatea lor), ceea ce permite mucusului să acționeze ca un lubrifiant și stratul de gel să servească drept rezervor de lichid pentru stratul periciliar. 2 Hidratarea mucusului afectează dramatic proprietățile sale vâscoase și elastice, care la rândul lor determină cât de eficient este eliminat prin acțiune ciliară și tuse. 1–5.22 Mucusul sănătos conține 3% solide, cu consistența albusului de ou. Cu toate acestea, hipersecreția de mucină sau dereglarea volumului lichidului de suprafață poate crește concentrația de solide cu până la 15%, rezultând mucus vâscos și elastic care nu este ușor de eliminat. 1,5,22 În plus, mucusul deshidratat aderă mai ușor la peretele căilor respiratorii. 23.25
Deoarece infecția este adesea inițiată prin recunoașterea suprafețelor epiteliale ale gazdei de către proteinele microbiene care leagă zahărul, glicinele mucinice ajută la sechestrarea agenților patogeni, oferind un „peisaj glicoproteic” divers pentru interacțiunea cu aceste proteine microbiene, iar modelele de glicozilare se pot modifica în timpul inflamației. 3,5,26 În plus, stratul de gel de mucus acționează ca o barieră fizică solidă pentru majoritatea agenților patogeni. 1,3,5,7 Cu toate acestea, dimensiunea porilor rețelei de gel este suficient de mare (aproximativ 500 nm) încât să fie ușor pătrunsă de viruși mici cu capside hidrofile; acest lucru are implicații pentru infecția microbiană și terapia genică. 5
PRODUCȚIA MUCIN
La indivizii sănătoși, MUC5AC este produs predominant în căile respiratorii proximale de către celulele calice de suprafață, în timp ce MUC5B este produs în celulele secretoare de suprafață de-a lungul căilor respiratorii și de către glandele submucoase. 3,4,14,27-29 În căile respiratorii ale șoarecilor normali, care seamănă cu căile respiratorii distale umane, aproape nu se produce Muc5ac, 10-12,30-32 și șoarecii cu deleție Muc5ac sunt sănătoși, în timp ce Muc5b este produs constitutiv în căile respiratorii celulele secretoare de suprafață, 11-13,29 și șoarecii cu deleție Muc5b mor din cauza inflamației pulmonare (Evans CM: comunicare personală). Această constatare sugerează că Muc5b mediază bariera de bază și funcțiile de clearance la șoareci, iar MUC5B face probabil același lucru în căile respiratorii distale umane. 28.33 Deoarece MUC5AC este produs în mod constitutiv în căile respiratorii proximale umane, acesta poate mări funcțiile de barieră și de distanță proximală.